Tacrolimus Trial per teleangectasia emorragica ereditaria (HHT)

L'obiettivo è studiare è valutare il tacrolimus a basso dosaggio come trattamento per l'HHT. Le malattie rare presentano una serie di sfide nella progettazione della sperimentazione clinica, comprese le difficoltà di reclutamento, le relative limitazioni di potere e una minore conoscenza della misurazione degli esiti. Considerando queste limitazioni, così come la grande variabilità nelle misure dell'epistassi tra i pazienti HHT, un disegno di prova, con ogni soggetto che riceve il farmaco in studio per sei mesi e per un anno una documentazione lattiero-casearia giornaliera dell'epistassi, fornendo preziose informazioni sulla variazione stagionale. epistassi.

Questo studio esaminerà il tacrolimus, date le sue dimostrate proprietà anti-angiogeniche e antinfiammatorie, nonché gli effetti convincenti nei modelli di malformazione arterovenosa (AVM). In particolare, è stato dimostrato che tacrolimus si oppone alla sovraregolazione dell'espressione genica dei marcatori pro-angiogenici identificati, con conseguenti effetti anti-angiogenici. Ci sono due meccanismi per questo. In primo luogo, prove recenti hanno dimostrato che il tacrolimus è un potente mimetico di segnalazione di ALK1 a livello trascrizionale. Ciò è particolarmente significativo dato che la segnalazione del percorso ALK1 viene persa in HHT tramite i geni distintivi ACVRL1 ed ENG. Indipendentemente dal suo effetto sulla via ALK1, il tacrolimus ha dimostrato di essere un potente inibitore della segnalazione VGEF.

Come accennato in precedenza, il percorso BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9 nell'HHT è una nuova via di interesse per il trattamento dell'emorragia nell'HHT e anche per la regressione delle malformazioni vascolari. Data l'inattivazione a monte della via ALK1, il potenziale terapeutico attraverso questa via dipende dall'attivazione e dalla segnalazione di Smad1/5/8 indipendentemente dallo stato funzionale dei corrispondenti recettori ALK1. A tal fine, è stato dimostrato che tacrolimus attiva la segnalazione Smad1/5/8 nelle cellule derivate da pazienti HHT, confermando così il suo potenziale terapeutico nell'HHT.

Il tacrolimus ha anche effetti antinfiammatori, attraverso l'inibizione delle citochine pro-infiammatorie, in particolare IL2, che è associata alla proliferazione e all'attivazione delle cellule T citotossiche. Infine, prove recenti hanno anche dimostrato una riduzione della patologia vascolare nei modelli murini attraverso la somministrazione di tacrolimus. Tacrolimus ha anche i vantaggi di una comprovata esperienza di sicurezza per l'uso a lungo termine, data la sua lunga storia nella medicina dei trapianti, e può essere somministrato per via orale, rendendolo più accettabile per i pazienti. Oltre agli effetti promettenti negli studi di laboratorio, il caso di studio canadese ha riportato la regressione dell'angiodisplasia e la riduzione dell'emorragia della mucosa in un probabile paziente HHT sottoposto a trapianto di fegato a seguito di insufficienza cardiaca ad alta gittata e sviluppo di AVM epatica. Un recente caso clinico di trattamento con tacrolimus orale a basso dosaggio in un individuo con HHT, ha rilevato che il tacrolimus ha migliorato notevolmente l'epistassi. Sulla base delle prove fino ad oggi, i ricercatori ipotizzano che il tacrolimus orale a basso dosaggio ridurrà l'emorragia nasale nei soggetti HHT, attraverso meccanismi anti-angiogenici e/o antinfiammatori, entrambi implicati nell'HHT.

Questo studio clinico di tacrolimus orale a basso dosaggio (0,025 mg/kg/giorno e aggiustato per mantenere i livelli ematici di 2-5 ng/ml per 6 mesi) in soggetti HHT con emorragia nasale ricorrente moderata-grave. Il dosaggio del farmaco e il monitoraggio della sicurezza saranno adattati specificamente all'agente studiato. L'esito primario sarà la riduzione dei minuti di sanguinamento a settimana. Inoltre, il tessuto di malformazione vascolare (cutaneo) sarà ottenuto pre e post-sperimentale da alcuni soggetti e colorato per marcatori di pathway infiammatorio, angiogenico e BMP9-ALK1-endoglin-SMAD1/5/9. Inoltre, pre-escissione, le malformazioni vascolari saranno visualizzate con tomografia a coerenza ottica a varianza speckle (SVOCT), microangiografia non invasiva in vivo, per misurare la struttura della lesione, il volume e la densità del vaso, come descritto in precedenza. Il tessuto e l'imaging possono fornire importanti informazioni sui meccanismi fisiologici che spiegano i cambiamenti clinici. Se i farmaci studiati sono efficaci nel ridurre l'emorragia nasale, ciò avrà importanti implicazioni cliniche per i pazienti con HHT.