Takrolimusz-vizsgálat örökletes hemorrhagiás telangiectasia (HHT) kezelésére

A tanulmány célja az alacsony dózisú takrolimusz értékelése a HHT kezelésében. A ritka betegségek számos kihívást jelentenek a klinikai vizsgálatok tervezésében, ideértve a toborzási kihívásokat, a kapcsolódó erőkorlátokat és az eredmények mérésével kapcsolatos kevesebb ismeretet. Figyelembe véve ezeket a korlátokat, valamint az orrvérzés mértékének nagy eltéréseit a HHT-betegek között, egy vizsgálati terv, amelyben minden alany hat hónapig kapta a vizsgált gyógyszert, és egy éven át egy napi orrvérzési dokumentációt, amely értékes információkat nyújt a szezonális eltérésekről. orrvérzés.

Ez a tanulmány a takrolimuszt vizsgálja, tekintettel kimutatott antiangiogén és gyulladáscsökkentő tulajdonságaira, valamint meggyőző hatásaira az arteriovenosus malformation (AVM) modellekben. Pontosabban, a takrolimuszról kimutatták, hogy ellenzi az azonosított pro-angiogén markerek génexpressziójának fokozását, így antiangiogén hatásokat eredményez. Ennek két mechanizmusa van. Először is, a legújabb bizonyítékok kimutatták, hogy a takrolimusz transzkripciós szinten erős ALK1 jelátviteli mimetikum. Ez különösen jelentős, mivel az ALK1 útvonal jelátvitele elvész a HHT-ban a fémjelzett ACVRL1 és ENG gének révén. Az ALK1 útvonalra gyakorolt ​​hatásától függetlenül a takrolimuszról kimutatták, hogy a VGEF jelátvitel erős inhibitora.

Amint azt korábban említettük, a HHT-ban a BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9 útvonal egy új érdeklődésre számot tartó lehetőség a HHT-ban fellépő vérzések kezelésében és az érrendszeri rendellenességek visszafejlésében. Tekintettel az ALK1 útvonal upstream inaktiválására, az ezen az útvonalon keresztüli terápiás potenciál a Smad1/5/8 aktivációtól és jelátviteltől függ, függetlenül a megfelelő ALK1 receptorok funkcionális állapotától. Ebből a célból kimutatták, hogy a takrolimusz aktiválja a Smad1/5/8 jelátvitelt a HHT-betegekből származó sejtekben, megerősítve ezzel terápiás potenciálját HHT-ban.

A takrolimusz gyulladáscsökkentő hatással is rendelkezik a gyulladást elősegítő citokinek, különösen az IL2 gátlásán keresztül, amely a citotoxikus T-sejtek proliferációjával és aktivációjával jár. Végül a legújabb bizonyítékok azt is kimutatták, hogy egérmodellekben a takrolimusz adagolásával csökkent az érrendszeri patológia. A takrolimusz előnye az is, hogy a hosszú távú használat során bizonyítottan biztonságos, tekintettel a transzplantációs gyógyászatban szerzett hosszú múltra, és szájon át is adható, így a betegek számára elfogadhatóbb. A laboratóriumi vizsgálatokban elért ígéretes hatások mellett a kanadai esettanulmány az angiodysplasia regressziójáról és a nyálkahártya-vérzés csökkentéséről számolt be egy valószínű HHT-betegnél, akinél nagy teljesítményű szívelégtelenséget és máj AVM kialakulását követően májátültetésen estek át. Egy közelmúltbeli esetjelentés orális, kis dózisú takrolimusz kezeléséről HHT-ban szenvedő betegeknél azt találta, hogy a takrolimusz drámaian javította az orrvérzést. Az eddigi bizonyítékok alapján a kutatók azt feltételezik, hogy az orális, alacsony dózisú takrolimusz csökkenti az orrvérzést HHT-alanyoknál, antiangiogén és/vagy gyulladásgátló mechanizmusok révén, amelyek mindegyike szerepet játszik a HHT-ban.

Ez a klinikai vizsgálat az orális, alacsony dózisú takrolimuszról (0,025 mg/ttkg/nap, és a vérszint 2-5 ng/ml-en tartása érdekében 6 hónapos kúra alatt) közepesen súlyos, visszatérő orrvérzésben szenvedő betegeknél. A gyógyszeradagolást és a biztonsági ellenőrzést kifejezetten a vizsgált szerre szabják. Az elsődleges eredmény a heti vérzéses percek számának csökkenése lesz. Ezenkívül a vaszkuláris malformációs szövetet (bőr) nyerik a vizsgálat előtt és után egyes alanyoktól, és megfestik gyulladásos, angiogén és BMP9-ALK1-endoglin-SMAD1/5/9 útvonal markerekre. Ezenkívül a kimetszés előtti, vaszkuláris malformációkat foltos variancia optikai koherencia tomográfiával (SVOCT), in vivo nem invazív mikroangiográfiával leképezzük a lézió szerkezetének, az értérfogatnak és az érsűrűségnek a mérésére, a korábban leírtak szerint. A szövetek és a képalkotás fontos betekintést nyújthat a klinikai változásokat magyarázó fiziológiai mechanizmusokba. Ha a vizsgált gyógyszerek hatékonyan csökkentik az orrvérzést, ennek fontos klinikai következményei lesznek a HHT-betegek számára.