Duvelisib 和 Nivolumab 用于治疗 IIB-IVB 期蕈样肉芽肿和 Sezary 综合征

纳入标准：

• 根据全球皮肤淋巴瘤反应标准，患者必须具有经组织学或细胞学证实的 MF 或 SS，IIB 至 IVB 期，具有可测量的疾病和/或可检测的血液受累
• 患者必须接受过至少一种先前的全身治疗
• 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于 duvelisib 与 nivolumab 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1000/mcL
• 血小板 > 75,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN) 或 =< 5 x 机构 ULN（如果有吉尔伯特综合征病史）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构 ULN
• 肌酐 =< 2.0 x 机构 ULN
• 如果中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后的后续脑成像显示没有进展证据，则接受过治疗的脑转移患者符合条件
• 已知有心脏病史或目前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，患者应为 2B 级或更高级别
• nivolumab 和 duvelisib 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知该试验中使用的其他治疗剂具有致畸作用，因此有生育能力的女性 (WOCBP) 和男性必须同意在进入研究之前使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）以及参与研究的持续时间。 WOCBP 应使用适当的方法避免在最后一次研究药物给药后的 5 个月内怀孕。 WOCBP 必须在 nivolumab 开始前 7 天内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）。 妇女不得哺乳。 与 WOCBP 性活跃的男性必须使用每年失败率低于 1% 的任何避孕方法。 接受 nivolumab 和 duvelisib 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂研究产品后坚持避孕 7 个月。 没有生育能力的女性（即绝经后或手术绝育以及无精子症男性）不需要避孕。 WOCBP 被定义为任何经历过月经初潮且未接受绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经在临床上被定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月。 此外，55 岁以下女性的血清促卵泡激素 (FSH) 水平必须低于 40 mIU/mL
• 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及本研究的研究药物给药完成后 7 个月内使用充分的避孕措施
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损 (IDMC) 的参与者也有资格
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验

排除标准：

• 先前使用 PI3K 抑制剂治疗
• 既往使用纳武单抗或其他靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的药物进行治疗
• 应排除患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史的患者，这可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗，包括全身性皮质类固醇。 这些包括但不限于有免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征、重症肌无力病史的患者；系统性自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮（SLE）、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病（IBD）、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝炎；有中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、Stevens-Johnson 综合征或磷脂综合征病史的患者应排除在外，因为存在疾病复发或恶化的风险。 患有白斑病、内分泌缺陷（包括甲状腺炎）的患者有资格使用替代激素（包括生理性皮质类固醇）进行治疗。 类风湿性关节炎和其他关节病、干燥综合征和牛皮癣患者通过局部药物控制，以及血清学阳性患者，如抗核抗体 (ANA)、抗甲状腺抗体，应评估是否存在靶器官受累和是否需要全身治疗但否则应该有资格
• 如果患者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣，或者在没有外部触发（诱发事件）的情况下预计不会复发的情况，则允许患者入组
• 如果患者的病症需要在研究药物给药后 7 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗，则应将其排除在外。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇，用于生理或肾上腺替代剂量的类固醇 =< 10 mg 每日泼尼松当量。 允许患者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最小）。 允许短期使用皮质类固醇进行预防（例如对比染料过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）
• 入组前 2 年内结核病治疗史
• 正在接受其他免疫抑制剂的持续治疗，包括但不限于甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、抗肿瘤坏死因子 (TNF) 药物等，类固醇除外
• 在研究治疗开始后 6 周内接种活疫苗或减毒活疫苗

• 在研究治疗开始后的 7 天内，正在接受剂量相当于泼尼松 10 mg/d 或其他免疫抑制药物的全身性类固醇治疗

  • 吸入类固醇将被允许

  • 以下将允许使用局部类固醇治疗 MF/SS 的皮肤表现：

    • 如果患者在至少 4 周内保持临床稳定，则允许继续使用选定的伴随局部类固醇。
    • 使用低效或中效局部皮质类固醇的患者如果在入组前至少 4 周内剂量稳定，则可以参加。 局部注射皮质类固醇是可以接受的；所有皮质类固醇都将报告为合并用药。
  • 每天服用泼尼松 10 mg PO 或更少（或等效药物）的患者将不被排除在外

• 伴随使用另一种全身疗法治疗 MF/SS。 患者之前的治疗必须有以下最低限度的洗脱：

  • 低剂量（12 Gy 或更少）全皮肤电子束治疗 (TSEBT) 至少 8 周
  • 全身性细胞毒性抗癌药或靶向肿瘤的单克隆抗体 (mAb) 至少需要 4 周，阿仑单抗除外，其清除期至少为 16 周
  • 全身性维甲酸、干扰素、伏立诺他、罗米地辛和地尼白介素 diftitox 或未定义为免疫疗法的抗癌研究药物的至少 2 周或 5 个半衰期
  • 局部放射治疗至少 2 周
  • 外用维甲酸、氮芥或咪喹莫特至少 1 周

• 需要积极全身治疗的伴随恶性肿瘤，不包括辅助内分泌治疗，但以下情况除外：

  • 不排除患有非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌的患者
  • 在与华盛顿大学首席研究员讨论后，允许进行辅助或维持治疗以降低另一种恶性肿瘤（不包括皮肤 T 细胞淋巴瘤）复发的风险
  • 如果无病 > 2 年，既往患有恶性肿瘤的受试者符合资格
• 实体器官移植或同种异体骨髓移植史
• 需要全身性抗菌药物的不受控制的感染：如果满足所有其他排除/纳入标准，则不会排除接受抗菌、抗真菌和抗病毒预防的患者
• 活动性巨细胞病毒 (CMV) 患者（抗 CMV IgM 抗体阳性血清学和抗 CMV IgG 抗体阴性或临床表现与活动性 CMV 感染一致的 CMV PCR 阳性）和需要治疗的患者将被排除在参与研究之外。 运营商将按照机构准则进行监控

• 如果患者已知患有活动性乙型肝炎（例如 乙型肝炎病毒 [HBV] 表面抗原 [HBsAg] 反应）或丙型肝炎（例如 检测丙型肝炎病毒[HCV]核糖核酸[RNA][定性]）

  • 患有慢性 HBV 或 HCV 的患者被定义为乙型肝炎血清学阳性患者：HBsAg 阴性和乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阳性的患者需要进行检测不到/阴性的乙型肝炎脱氧核糖核酸 (DNA) 检测（例如 聚合酶链反应 [PCR] 测试），并且需要在第一次服用研究药物之前开始预防性抗病毒治疗，并持续到完成研究药物后约 6 至 12 个月
• 由于先前的抗癌治疗而未从不良事件中恢复的患者（即残留毒性 > 1 级），脱发和神经病变除外
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 归因于与 duvelisib 或 nivolumab 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 接受任何 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的药物或物质的患者没有资格开始研究治疗。 服用 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的患者如果在研究治疗开始前中断 5 个半衰期，则可以开始研究治疗。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
• 患有无法控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、间质性肺病或活动性非感染性肺炎、充血性心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) 等级 >= 3、不稳定型心绞痛和心律失常
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者

• 使用 Fridericia 方法校正的基线 QT 间期 (QTcF) > 500 ms

  • 注意：标准不适用于有右束支或左束支传导阻滞的受试者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 nivolumab 具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 nivolumab 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 nivolumab 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 有活动性或急性憩室炎、腹腔内脓肿、胃肠道 (GI) 梗阻和腹部癌病证据的患者，这些都是肠穿孔的已知危险因素，应在开始研究前评估是否需要额外治疗