Duvelisib en Nivolumab voor de behandeling van stadium IIB-IVB Mycosis Fungoides en Sezary-syndroom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde MF of SS, stadia IIB tot IVB hebben met meetbare ziekte en/of detecteerbare bloedbetrokkenheid op basis van de Global Cutaneous Lymphoma Response Criteria
• Patiënten moeten ten minste één regel eerdere systemische therapie hebben gehad
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van duvelisib in combinatie met nivolumab bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1000/mcl
• Bloedplaatjes > 75.000/mcl
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of =< 5 x institutionele ULN bij een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
• Creatinine =< 2,0 x institutionele ULN
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of hoger zijn
• De effecten van nivolumab en duvelisib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat andere therapeutische middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. en voor de duur van de studiedeelname. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van nivolumab. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die nivolumab en duvelisib krijgen en die seksueel actief zijn met WOCBP, zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn, evenals azoöspermische mannen) hebben geen anticonceptie nodig. WOCBP wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen onder de 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau van minder dan 40 mIU / ml hebben
• Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 7 maanden na voltooiing van de toediening van onderzoeksmiddelen in dit onderzoek.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking
• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande therapie met een PI3K-remmer
• Voorafgaande therapie met nivolumab of andere middelen gericht op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling, waaronder systemische corticosteroïden, nodig hebben, moeten worden uitgesloten. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immune (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte. Patiënten met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking. Patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met lokale medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak van systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen
• Patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, residuele hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (precipiterende gebeurtenis).
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressiva vereist binnen 7 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden, steroïden voor fysiologische of bijniervervangende doses = < 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. allergie voor contrastkleurstof) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan
• Geschiedenis van tuberculosebehandeling binnen de 2 jaar voorafgaand aan inschrijving
• Doorlopende behandeling met andere immunosuppressieve middelen, waaronder, maar niet beperkt tot, methotrexaat, azathioprine, antitumornecrosefactor (TNF)-middelen, enz. met uitzondering van steroïden
• Toediening van een levend of levend verzwakt vaccin binnen 6 weken na aanvang van de studietherapie

• Doorlopende behandeling met systemische steroïden in een dosis gelijk aan meer dan 10 mg prednison per dag of andere immunosuppressieve medicatie binnen 7 dagen na aanvang van de onderzoekstherapie

  • Geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan

  • Topische steroïden voor cutane manifestaties van MF/SS zijn hieronder toegestaan:

    • Voortgezet gebruik van geselecteerde gelijktijdige lokale steroïden is toegestaan ​​als de patiënt gedurende ten minste 4 weken klinisch stabiel is gebleven.
    • Patiënten die lokale corticosteroïden met een lage of matige sterkte gebruiken, mogen deelnemen als ze gedurende ten minste 4 weken vóór inschrijving een stabiele dosis hebben. Lokale injecties met corticosteroïden zijn acceptabel; alle corticosteroïden worden gerapporteerd als gelijktijdige medicatie.
  • Patiënten die prednison 10 mg oraal per dag of minder (of equivalent) krijgen voorgeschreven, worden niet uitgesloten

• Gelijktijdig gebruik van een andere systemische therapie voor MF/SS. Patiënten moeten de volgende minimale wash-out hebben van eerdere behandelingen:

  • Ten minste 8 weken voor een lage dosis (12 Gy of minder) totale huidelektronenbundeltherapie (TSEBT)
  • Ten minste 4 weken voor systemische cytotoxische antikankermiddelen of voor tumorgerichte monoklonale antilichamen (mAbs), met uitzondering van alemtuzumab, waarvoor de wash-out ten minste 16 weken duurt
  • Ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden voor systemische retinoïden, interferonen, vorinostat, romidepsin en denileukin diftitox, of middelen voor onderzoek naar kanker die niet zijn gedefinieerd als immunotherapie
  • Minstens 2 weken voor lokale radiotherapie
  • Minstens 1 week voor lokale retinoïden, stikstofmosterd of imiquimod

• Gelijktijdige maligniteit die actieve systemische therapie vereist, met uitzondering van adjuvante endocriene therapie met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van de cervix worden niet uitgesloten
  • Adjuvante of onderhoudstherapie om het risico op herhaling van een andere maligniteit te verminderen (exclusief cutaan T-cellymfoom) is toegestaan ​​na overleg met de hoofdonderzoeker van de Washington University
  • Proefpersonen met eerdere maligniteiten komen in aanmerking als ze > 2 jaar ziektevrij zijn
• Geschiedenis van solide orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie
• Ongecontroleerde infectie die systemische antimicrobiële middelen vereist: patiënten die antibacteriële, antischimmel- en antivirale profylaxe krijgen, worden niet uitgesloten als aan alle andere uitsluitings-/inclusiecriteria wordt voldaan
• Patiënten met actief cytomegalovirus (CMV) (positieve serologie voor anti-CMV IgM-antilichaam en negatief voor anti-CMV IgG-antilichaam of positieve CMV-PCR met klinische manifestaties die overeenkomen met actieve CMV-infectie) en die therapie nodig hebben, zullen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Dragers zullen worden gecontroleerd volgens de richtlijnen van de instelling

• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze actieve hepatitis B hebben gekend (bijv. hepatitis B-virus [HBV] oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] wordt gedetecteerd)

  • Patiënten met chronische HBV of HCV worden gedefinieerd als patiënten met positieve hepatitis B-serologie: Patiënten met een negatieve HBsAg en een positieve hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) hebben een niet-detecteerbare/negatieve hepatitis B-desoxyribonucleïnezuur (DNA)-test nodig (bijv. polymerasekettingreactie [PCR]-test) worden ingeschreven en vereisen een profylactische antivirale behandeling die voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart en wordt voortgezet tot ongeveer 6 tot 12 maanden na voltooiing van het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia en neuropathie
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als duvelisib of nivolumab
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking om met de studietherapie te beginnen. Patiënten die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 gebruiken, mogen met de studietherapie beginnen als ze 5 halfwaardetijden voor aanvang van de studietherapie worden stopgezet. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis, congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) graad >= 3, instabiele angina pectoris en hartritmestoornissen
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Basislijn QT-interval gecorrigeerd met de methode van Fridericia (QTcF) > 500 ms

  • Opmerking: Criteria zijn niet van toepassing op proefpersonen met een rechter- of linkerbundeltakblok
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat nivolumab mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met nivolumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met nivolumab. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten die tekenen hebben van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie, moeten worden beoordeeld op de mogelijke noodzaak van aanvullende behandeling voordat ze in het onderzoek komen