Duvelisibi ja nivolumabi vaiheen IIB-IVB mycosis fungoidesin ja Sezary-oireyhtymän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti varmistettu MF tai SS, vaiheet IIB–IVB ja mitattavissa oleva sairaus ja/tai havaittavissa oleva veren osallisuus maailmanlaajuisten iholymfoomavastekriteerien perusteella
• Potilailla on oltava vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoito
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista duvelisibin ja nivolumabin yhdistelmäkäytöstä alle 18-vuotiailla potilailla, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/mcL
• Verihiutaleet > 75 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) tai = < 5 x laitoksen ULN, jos sinulla on aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymä
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x laitoksen ULN
• Kreatiniini = < 2,0 x laitoksen ULN
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon (CNS) kohdistetun hoidon jälkeinen aivokuvaus ei osoita merkkejä etenemisestä
• Potilaille, joilla on sydänsairauden aiempia tai tämänhetkisiä oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi
• Nivolumabin ja duvelisibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen pääsyä. ja opintoihin osallistumisen ajaksi. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaavat yksiköt ihmisen koriongonadotropiinia [HCG]) 7 päivän kuluessa ennen nivolumabihoidon aloittamista. Naiset eivät saa imettää. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Nivolumabia ja duvelisibia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit sekä atsoospermiset miehet), eivät tarvitse ehkäisyä. WOCBP määritellään naiseksi, jolla on kuukautiset ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisella. Vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiaiden naisten seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tason on oltava alle 40 mIU/ml
• Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 7 kuukautta tämän tutkimuksen tutkimusaineiden annon jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös tukikelpoisia.
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi hoito PI3K-estäjällä
• Aikaisempi hoito nivolumabilla tai muilla aineilla, jotka kohdistuvat T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja jotka voivat vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit, tulee sulkea pois. Näitä ovat potilaat, joilla on ollut immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, multippeliskleroosi, autoimmuuni (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä, myasthenia gravis, mutta eivät rajoitu niihin; systeeminen autoimmuunisairaus, kuten systeeminen lupus erythematosus (SLE), sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, hepatiitti; ja potilaat, joilla on ollut toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai fosfolipidioireyhtymä, tulee sulkea pois taudin uusiutumisen tai pahenemisen riskin vuoksi. Potilaat, joilla on vitiligoa, hormonaalisia puutteita, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, hoidetaan korvaavilla hormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidit, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on nivelreuma ja muut nivelsairaudet, Sjögrenin oireyhtymä ja psoriaasi, jotka on saatu hallintaan paikallisilla lääkkeillä, ja potilaat, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet (ANA), kilpirauhasen vasta-aineet, tulee arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen systeemisen hoidon tarpeen varalta. mutta muuten sen pitäisi olla kelvollinen
• Potilaat voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta (saatava tapahtuma)
• Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 7 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit, steroidit fysiologisiin tai lisämunuaisen korvausannoksiin = < 10 mg prednisonia vuorokaudessa, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Potilaat saavat käyttää paikallisesti, okulaarisesti, nivelensisäisesti, intranasaalisesti ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä). Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu
• Tuberkuloosihoitoa 2 vuoden aikana ennen ilmoittautumista
• Jatkuva hoito muilla immunosuppressiivisilla aineilla, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, metotreksaatti, atsatiopriini, tuumorinekroositekijän (TNF) aineet jne. steroideja lukuun ottamatta
• Elävän tai elävän heikennetyn rokotteen antaminen 6 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta

• Jatkuva hoito systeemisillä steroideilla annoksella, joka vastaa suurempi kuin prednisoni 10 mg vuorokaudessa tai muu immunosuppressiivinen lääke 7 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta

  • Inhaloitavat steroidit ovat sallittuja

  • Paikalliset steroidit MF/SS:n ihoilmiöihin sallitaan alla:

    • Valittujen samanaikaisten paikallisten steroidien käytön jatkaminen on sallittua, jos potilas on pysynyt kliinisesti vakaana vähintään 4 viikkoa.
    • Potilaat, jotka käyttävät matalan tai kohtalaisen tehon paikallisia kortikosteroideja, voivat osallistua, jos he saavat vakaan annoksen vähintään 4 viikkoa ennen osallistumista. Paikalliset kortikosteroidi-injektiot ovat hyväksyttäviä; kaikki kortikosteroidit raportoidaan samanaikaisina lääkkeinä.
  • Potilaita, joille on määrätty prednisonia 10 mg PO päivittäin tai vähemmän (tai vastaavaa), ei suljeta pois

• Toisen systeemisen hoidon samanaikainen käyttö MF/SS:n hoitoon. Potilailla on oltava seuraavat vähimmäishuuhtelumäärät aikaisemmista hoidoista:

  • Vähintään 8 viikkoa pieniannoksisessa (12 Gy tai vähemmän) ihon kokonaiselektronisuihkuterapiassa (TSEBT)
  • Vähintään 4 viikkoa systeemisten sytotoksisten syöpälääkkeiden tai kasvaimeen kohdistuvien monoklonaalisten vasta-aineiden (mAb) osalta, lukuun ottamatta alemtutsumabia, jonka huuhtoutumisaika on vähintään 16 viikkoa
  • Vähintään 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa systeemisille retinoideille, interferoneille, vorinostaatille, romidepsiinille ja denileukiini diftitoxille tai syövän vastaisille tutkimusaineille, joita ei ole määritelty immunoterapiaksi
  • Vähintään 2 viikkoa paikalliseen sädehoitoon
  • Vähintään 1 viikko paikallisille retinoideille, typpisinappille tai imikimodille

• Samanaikainen maligniteetti, joka vaatii aktiivista systeemistä hoitoa, lukuun ottamatta adjuvanttia endokriinistä hoitoa seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ, ei suljeta pois
  • Lisä- tai ylläpitohoito toisen pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumisen riskin vähentämiseksi (pois lukien ihon T-solulymfooma) on sallittu Washingtonin yliopiston päätutkijan kanssa käydyn keskustelun jälkeen.
  • Koehenkilöt, joilla on aiempia pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelpoisia, jos he ovat olleet taudettomia yli 2 vuoden ajan
• Aiempi kiinteä elinsiirto tai allogeeninen luuytimensiirto
• Hallitsematon infektio, joka vaatii systeemisiä mikrobilääkkeitä: Potilaita, jotka saavat antibakteerista, sieni- ja viruslääkettä estolääkitystä, ei suljeta pois, jos kaikki muut poissulkemis-/sisällytyskriteerit täyttyvät
• Potilaat, joilla on aktiivinen sytomegalovirus (CMV) (positiivinen serologia anti-CMV IgM-vasta-aineelle ja negatiivinen anti-CMV IgG-vasta-aineelle tai positiivinen CMV PCR, joilla on aktiivisen CMV-infektion kliinisiä oireita) ja jotka tarvitsevat hoitoa, suljetaan pois tutkimuksesta. Liikenteenharjoittajia valvotaan laitoksen ohjeiden mukaisesti

• Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on tiedossa aktiivinen hepatiitti B (esim. hepatiitti B -viruksen [HBV] pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittivirus [HCV] ribonukleiinihappo [RNA] [laadullinen] havaitaan)

  • Potilaat, joilla on krooninen HBV tai HCV, määritellään potilaiksi, joilla on positiivinen hepatiitti B serologia: Potilaat, joilla on negatiivinen HBsAg ja positiivinen hepatiitti B ydinvasta-aine (HBcAb), vaativat havaitsemattoman/negatiivisen hepatiitti B -deoksiribonukleiinihappotestin (esim. polymeraasiketjureaktio [PCR]-testi) otetaan mukaan ja vaatii profylaktista viruslääkitystä, joka aloitetaan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jota jatketaan noin 6-12 kuukautta tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) lopettamisen jälkeen.
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > asteen 1), lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja neuropatiaa
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin duvelisibi tai nivolumabi
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole kelvollisia aloittamaan tutkimushoitoa. Potilaat, jotka käyttävät vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, voivat aloittaa tutkimushoidon, jos se lopetetaan 5 puoliintumisaikaa ennen tutkimushoidon aloittamista. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva keuhkotulehdus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) aste >= 3, epästabiili angina pectoris ja sydämen rytmihäiriö
• Potilaat, joilla on psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista

• Lähtötilanteen QT-aika korjattu Friderician menetelmällä (QTcF) > 500 ms

  • Huomautus: Kriteerit eivät koske aiheita, joilla on oikea tai vasen nippuhaara
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska nivolumabilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin nivolumabilla hoidosta ei tiedetä, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan nivolumabilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Potilaiden, joilla on ollut merkkejä aktiivisesta tai akuutista divertikuliitista, vatsansisäisestä paiseesta, maha-suolikanavan (GI) tukkeutumisesta ja vatsan karsinomatoosista, jotka ovat tunnettuja suolen perforaation riskitekijöitä, tulee arvioida mahdollisen lisähoidon tarve ennen tutkimukseen tuloa.