Duvelisib a nivolumab pro léčbu mycosis Fungoides stadia IIB-IVB a Sezaryho syndromu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou MF nebo SS, stadia IIB až IVB s měřitelným onemocněním a/nebo detekovatelným krevním postižením na základě kritérií globální odpovědi na kožní lymfom
• Pacienti musí mít alespoň jednu linii předchozí systémové terapie
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití duvelisibu v kombinaci s nivolumabem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1000/mcL
• Krevní destičky > 75 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo =< 5 x ústavní ULN, pokud má v anamnéze Gilbertův syndrom
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Kreatinin =< 2,0 x institucionální ULN
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Účinky nivolumabu a duvelisibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že ostatní terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). a po dobu účasti na studiu. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 5 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) během 7 dnů před zahájením léčby nivolumabem. Ženy nesmí kojit. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži užívající nivolumab a duvelisib, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní muži, stejně jako azoospermičtí muži) antikoncepci nepotřebují. WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 55 let zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml
• Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a 7 měsíců po dokončení podávání zkoumaných látek v této studii.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem PI3K
• Předchozí léčba nivolumabem nebo jinými látkami zacílenými na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni kvůli riziku recidivy nebo exacerbace onemocnění. Vhodné jsou pacienti s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčeni substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů. Pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanými topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měl být způsobilý
• Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že by se opakovaly při absenci vnějšího spouštěče (precipitační příhoda).
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 7 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy, steroidy pro fyziologické nebo adrenální substituční dávky = < 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Krátkodobá léčba kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem) je povolena.
• Anamnéza léčby tuberkulózy během 2 let před zařazením
• Pokračující léčba jinými imunosupresivními látkami včetně, ale bez omezení, methotrexátu, azathioprinu, látek proti nádorovému nekrotickému faktoru (TNF) atd. s výjimkou steroidů
• Podávání živé nebo živé atenuované vakcíny do 6 týdnů od zahájení studijní terapie

• Pokračující léčba systémovými steroidy v dávce ekvivalentní vyšší než 10 mg prednisonu denně nebo jinou imunosupresivní medikací do 7 dnů od zahájení studijní terapie

  • Inhalační steroidy budou povoleny

  • Topické steroidy pro kožní projevy MF/SS budou povoleny níže:

    • Pokračování v užívání vybraných současných topických steroidů je povoleno, pokud pacient zůstal klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů.
    • Pacienti, kteří užívají lokální kortikosteroidy s nízkou nebo střední účinností, se mohou zúčastnit, pokud jsou na stabilní dávce alespoň 4 týdny před zařazením. Lokální injekce kortikosteroidů jsou přijatelné; všechny kortikosteroidy budou hlášeny jako souběžná léčba.
  • Pacienti, kterým je předepsán prednison 10 mg PO denně nebo méně (nebo ekvivalent), nebudou vyloučeni

• Současné užívání jiné systémové léčby MF/SS. Pacienti musí mít následující minimální vymytí z předchozích ošetření:

  • Nejméně 8 týdnů pro nízkou dávku (12 Gy nebo méně) totální kožní elektronovou terapii (TSEBT)
  • Nejméně 4 týdny u systémových cytotoxických protinádorových látek nebo u monoklonálních protilátek cílených na nádor (mAbs), s výjimkou alemtuzumabu, u kterého je vymývání nejméně 16 týdnů
  • Nejméně 2 týdny nebo 5 poločasů pro systémové retinoidy, interferony, vorinostat, romidepsin a denileukin diftitox nebo protinádorová výzkumná činidla, která nejsou definována jako imunoterapie
  • Nejméně 2 týdny na lokální radiační terapii
  • Nejméně 1 týden u topických retinoidů, dusíkatého yperitu nebo imichimodu

• Souběžná malignita vyžadující aktivní systémovou léčbu, s výjimkou adjuvantní endokrinní terapie s následujícími výjimkami:

  • Pacientky s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ děložního čípku nebudou vyloučeny
  • Adjuvantní nebo udržovací léčba ke snížení rizika recidivy jiné malignity (s výjimkou kožního T-buněčného lymfomu) je přípustná po projednání s hlavním výzkumníkem Washingtonské univerzity.
  • Subjekty s předchozími malignitami jsou způsobilé, pokud jsou bez onemocnění déle než 2 roky
• Transplantace solidních orgánů nebo alogenní transplantace kostní dřeně v anamnéze
• Nekontrolovaná infekce vyžadující systémová antimikrobiální látky: Pacienti s antibakteriální, antifungální a antivirovou profylaxií nebudou vyloučeni, pokud budou splněna všechna ostatní kritéria pro vyloučení/zařazení.
• Pacienti s aktivním cytomegalovirem (CMV) (pozitivní sérologie na anti-CMV IgM protilátku a negativní na anti-CMV IgG protilátku nebo pozitivní CMV PCR s klinickými projevy odpovídajícími aktivní CMV infekci) a vyžadující terapii budou z účasti ve studii vyloučeni. Nositelé budou sledováni podle institucionálních směrnic

• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen viru hepatitidy B [HBV] reaktivní [HBsAg] nebo hepatitida C (např. je detekován virus hepatitidy C [HCV] ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní])

  • Pacienti s chronickou HBV nebo HCV jsou definováni jako pacienti s pozitivní sérologií hepatitidy B: Pacienti s negativním HBsAg a pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) vyžadují nedetekovatelný/negativní test deoxyribonukleové kyseliny (DNA) na hepatitidu B (např. test polymerázové řetězové reakce [PCR]), který bude vyžadovat profylaktickou antivirovou léčbu zahájenou před první dávkou studovaného léčiva a pokračující přibližně do 6 až 12 měsíců po dokončení studovaného léčiva (léků)
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1), s výjimkou alopecie a neuropatie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako duvelisib nebo nivolumab
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nemají nárok na zahájení studijní terapie. Pacienti, kteří jsou na silných inhibitorech nebo induktorech CYP3A4, mohou zahájit studijní terapii, pokud budou přerušeni 5 poločasů před zahájením studijní terapie. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním zahrnujícím, nikoli však výhradně, probíhající nebo aktivní infekci, intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidu, městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) stupeň >= 3, nestabilní anginu pectoris a srdeční arytmii
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků

• Základní interval QT korigovaný Fridericiovou metodou (QTcF) > 500 ms

  • Poznámka: Kritéria se nevztahují na subjekty s pravým nebo levým blokem svazku
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože nivolumab má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky nivolumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti, u kterých se prokázala aktivní nebo akutní divertikulitida, nitrobřišní absces, gastrointestinální (GI) obstrukce a abdominální karcinomatóza, které jsou známými rizikovými faktory pro perforaci střeva, by měli být před vstupem do studie vyhodnoceni z hlediska možné potřeby další léčby