Duvelisib e Nivolumab per il trattamento della micosi fungoide in stadio IIB-IVB e della sindrome di Sezary

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere MF o SS confermati istologicamente o citologicamente, stadi da IIB a IVB con malattia misurabile e/o interessamento ematico rilevabile in base ai criteri di risposta del linfoma cutaneo globale
• I pazienti devono aver avuto almeno una linea di terapia sistemica precedente
• Età >= 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di duvelisib in combinazione con nivolumab in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1000/mcL
• Piastrine > 75.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) o =< 5 x ULN istituzionale se con storia di sindrome di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
• Creatinina =< 2,0 x ULN istituzionale
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Gli effetti di nivolumab e duvelisib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. La WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 7 giorni prima dell'inizio di nivolumab. Le donne non devono allattare. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e duvelisib e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici) non necessitano di contraccezione. WOCBP è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non è in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL
• Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 7 mesi dopo il completamento della somministrazione di agenti sperimentali in questo studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con un inibitore PI3K
• Terapia precedente con nivolumab o altri agenti mirati alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint
• Devono essere esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione di organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo, compresi i corticosteroidi sistemici. Questi includono, ma non sono limitati a, pazienti con una storia di malattia neurologica correlata al sistema immunitario, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barre, miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia. Sono ammissibili i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici. Pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile
• I pazienti possono arruolarsi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno (evento precipitante)
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 7 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Steroidi per via inalatoria o topici, steroidi per dosi fisiologiche o surrenaliche sostitutive = < 10 mg al giorno equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. Ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto)
• Storia del trattamento della tubercolosi nei 2 anni precedenti l'arruolamento
• Trattamento in corso con altri agenti immunosoppressori inclusi, ma non limitati a, metotrexato, azatioprina, agenti del fattore di necrosi antitumorale (TNF), ecc. ad eccezione degli steroidi
• Somministrazione di un vaccino vivo o vivo attenuato entro 6 settimane dall'inizio della terapia in studio

• Trattamento in corso con steroidi sistemici a una dose equivalente a una dose superiore a 10 mg di prednisone al giorno o altri farmaci immunosoppressori entro 7 giorni dall'inizio della terapia in studio

  • Saranno consentiti steroidi per via inalatoria

  • Gli steroidi topici per le manifestazioni cutanee di MF/SS saranno consentiti di seguito:

    • L'uso continuato di selezionati steroidi topici concomitanti è consentito se il paziente è rimasto clinicamente stabile per almeno 4 settimane.
    • I pazienti che assumono corticosteroidi topici a bassa o moderata potenza possono partecipare se assumono una dose stabile per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento. Sono accettabili iniezioni locali di corticosteroidi; tutti i corticosteroidi saranno segnalati come farmaci concomitanti.
  • I pazienti a cui è stato prescritto prednisone 10 mg PO al giorno o meno (o equivalente) non saranno esclusi

• Uso concomitante di un'altra terapia sistemica per MF/SS. I pazienti devono avere il seguente wash-out minimo dai trattamenti precedenti:

  • Almeno 8 settimane per la terapia con fasci di elettroni cutanei totali a basse dosi (12 Gy o meno) (TSEBT)
  • Almeno 4 settimane per gli agenti antitumorali citotossici sistemici o per gli anticorpi monoclonali mirati al tumore (mAb), ad eccezione di alemtuzumab, per il quale il periodo di washout è di almeno 16 settimane
  • Almeno 2 settimane o 5 emivite per retinoidi sistemici, interferoni, vorinostat, romidepsin e denileuchina diftitox o agenti sperimentali antitumorali che non sono definiti come immunoterapia
  • Almeno 2 settimane per la radioterapia locale
  • Almeno 1 settimana per retinoidi topici, senape azotata o imiquimod

• Tumore maligno concomitante che richiede una terapia sistemica attiva, esclusa la terapia endocrina adiuvante con le seguenti eccezioni:

  • Non saranno esclusi i pazienti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ della cervice
  • La terapia adiuvante o di mantenimento per ridurre il rischio di recidiva di un altro tumore maligno (escluso il linfoma cutaneo a cellule T) è consentita previa discussione con il ricercatore principale della Washington University
  • I soggetti con precedenti tumori maligni sono eleggibili se liberi da malattia da > 2 anni
• Storia di trapianto di organi solidi o trapianto allogenico di midollo osseo
• Infezione incontrollata che richiede antimicrobici sistemici: i pazienti in profilassi antibatterica, antimicotica e antivirale non saranno esclusi se tutti gli altri criteri di esclusione/inclusione sono soddisfatti
• Pazienti con citomegalovirus (CMV) attivo (sierologia positiva per anticorpi IgM anti-CMV e negativi per anticorpi IgG anti-CMV o PCR CMV positivo con manifestazioni cliniche coerenti con infezione da CMV attiva) e che richiedono terapia saranno esclusi dalla partecipazione allo studio. I vettori saranno monitorati secondo le linee guida istituzionali

• I pazienti devono essere esclusi se hanno conosciuto l'epatite B attiva (ad es. virus dell'epatite B [HBV] antigene di superficie [HBsAg] reattivo) o dell'epatite C (ad es. virus dell'epatite C [HCV] acido ribonucleico [RNA] [qualitativo] viene rilevato)

  • I pazienti con HBV o HCV cronico sono definiti come pazienti con sierologia positiva per l'epatite B: i pazienti con un HBsAg negativo e un anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) positivo richiedono un test dell'acido desossiribonucleico (DNA) dell'epatite B non rilevabile/negativo (ad es. test di reazione a catena della polimerasi [PCR]) da arruolare e richiederà un trattamento antivirale profilattico iniziato prima della prima dose del farmaco in studio e continuato fino a circa 6-12 mesi dopo il completamento del/i farmaco/i in studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1), ad eccezione di alopecia e neuropatia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a duvelisib o nivolumab
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei a iniziare la terapia in studio. I pazienti che assumono forti inibitori o induttori del CYP3A4 possono iniziare la terapia in studio se interrotta 5 emivite prima dell'inizio della terapia in studio. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva, insufficienza cardiaca congestizia grado New York Heart Association (NYHA) >= 3, angina pectoris instabile e aritmia cardiaca
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• Intervallo QT basale corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) > 500 ms

  • Nota: i criteri non si applicano ai soggetti con blocco di branca destro o sinistro
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché nivolumab ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con nivolumab. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti che hanno avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI) e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio