Duvelisib y nivolumab para el tratamiento de la micosis fungoide en estadio IIB-IVB y el síndrome de Sézary

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener MF o SS confirmados histológica o citológicamente, estadios IIB a IVB con enfermedad medible y/o afectación sanguínea detectable según los Criterios de respuesta global al linfoma cutáneo
• Los pacientes deben haber tenido al menos una línea de terapia sistémica previa
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de duvelisib en combinación con nivolumab en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas > 75.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) o =< 5 x LSN institucional si hay antecedentes de síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina =< 2,0 x ULN institucional
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Se desconocen los efectos de nivolumab y duvelisib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio. y durante la duración de la participación en el estudio. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses después de la última dosis del fármaco en investigación. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de los 7 días previos al inicio de nivolumab. Las mujeres no deben estar amamantando. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y duvelisib y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos) no requieren anticoncepción. WOCBP se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/mL.
• Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 7 meses después de completar la administración de agentes en investigación en este estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con un inhibidor de PI3K
• Terapia previa con nivolumab u otros agentes dirigidos a la coestimulación de células T o vías de puntos de control
• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunológico, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad. Los pacientes con vitiligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlados con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para la presencia de compromiso de órganos diana y posible necesidad de tratamiento sistémico. pero por lo demás debería ser elegible
• Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante)
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos, los esteroides para dosis de reemplazo fisiológico o suprarrenal = < 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Historial de tratamiento de la tuberculosis en los 2 años anteriores a la inscripción
• Tratamiento en curso con otro agente inmunosupresor que incluye, entre otros, metotrexato, azatioprina, agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF), etc., con la excepción de los esteroides
• Administración de una vacuna viva o atenuada dentro de las 6 semanas posteriores al inicio de la terapia del estudio

• Tratamiento en curso con esteroides sistémicos a una dosis equivalente a más de 10 mg diarios de prednisona u otro medicamento inmunosupresor dentro de los 7 días posteriores al inicio de la terapia del estudio

  • Se permitirán esteroides inhalados.

  • Se permitirán los siguientes esteroides tópicos para las manifestaciones cutáneas de MF/SS:

    • Se permite el uso continuado de esteroides tópicos concomitantes selectos si el paciente ha permanecido clínicamente estable durante al menos 4 semanas.
    • Los pacientes que reciben corticosteroides tópicos de potencia baja o moderada pueden participar si reciben una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la inscripción. Las inyecciones locales de corticosteroides son aceptables; todos los corticosteroides se informarán como medicamentos concomitantes.
  • Los pacientes a los que se les recetó prednisona 10 mg PO al día o menos (o equivalente) no serán excluidos

• Uso concomitante de otra terapia sistémica para MF/SS. Los pacientes deben tener el siguiente lavado mínimo de tratamientos anteriores:

  • Al menos 8 semanas para la terapia con haz de electrones de la piel total (TSEBT) de dosis baja (12 Gy o menos)
  • Al menos 4 semanas para agentes anticancerígenos citotóxicos sistémicos o para anticuerpos monoclonales (mAb) dirigidos a tumores, con la excepción de alemtuzumab, para el cual el lavado es de al menos 16 semanas
  • Al menos 2 semanas o 5 semividas para retinoides sistémicos, interferones, vorinostat, romidepsina y denileukin diftitox, o agentes en investigación contra el cáncer que no se definen como inmunoterapia
  • Al menos 2 semanas para radioterapia local
  • Al menos 1 semana para retinoides tópicos, mostaza nitrogenada o imiquimod

• Neoplasia maligna concomitante que requiere terapia sistémica activa, excluyendo la terapia endocrina adyuvante con las siguientes excepciones:

  • No se excluirán pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cérvix.
  • La terapia adyuvante o de mantenimiento para reducir el riesgo de recurrencia de otra neoplasia maligna (excluyendo el linfoma cutáneo de células T) está permitida después de discutirlo con el investigador principal de la Universidad de Washington.
  • Los sujetos con neoplasias malignas previas son elegibles si no han padecido la enfermedad durante > 2 años
• Antecedentes de trasplante de órgano sólido o trasplante alogénico de médula ósea
• Infección no controlada que requiere antimicrobianos sistémicos: los pacientes que reciben profilaxis antibacteriana, antifúngica y antiviral no serán excluidos si se cumplen todos los demás criterios de exclusión/inclusión.
• Los pacientes con citomegalovirus (CMV) activo (serología positiva para anticuerpos IgM anti-CMV y negativos para anticuerpos IgG anti-CMV o PCR positiva para CMV con manifestaciones clínicas compatibles con infección activa por CMV) y que requieran terapia serán excluidos de la participación en el estudio. Los transportistas serán monitoreados según las pautas institucionales.

• Los pacientes deben ser excluidos si tienen hepatitis B activa conocida (p. antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [VHB] [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])

  • Los pacientes con VHB o VHC crónicos se definen como pacientes con serología de hepatitis B positiva: Los pacientes con HBsAg negativo y un anticuerpo central de hepatitis B (HBcAb) positivo requieren una prueba de ácido desoxirribonucleico (ADN) de hepatitis B indetectable/negativa (p. prueba de reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) y requerirá un tratamiento antiviral profiláctico iniciado antes de la primera dosis del fármaco del estudio y continuado hasta aproximadamente 6 a 12 meses después de la finalización del fármaco del estudio.
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1), con la excepción de alopecia y neuropatía
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a duvelisib o nivolumab
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 no son elegibles para comenzar la terapia del estudio. Los pacientes que reciben inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 pueden comenzar la terapia del estudio si se interrumpe 5 vidas medias antes del inicio de la terapia del estudio. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, insuficiencia cardíaca congestiva grado >= 3 de la New York Heart Association (NYHA), angina de pecho inestable y arritmia cardíaca
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Intervalo QT basal corregido con el método de Fridericia (QTcF) > 500 ms

  • Nota: los criterios no se aplican a sujetos con bloqueo de rama derecha o izquierda
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque nivolumab tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nivolumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nivolumab. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes que han tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI) y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal, deben ser evaluados por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.