Duvelisib og Nivolumab for behandling av stadium IIB-IVB Mycosis Fungoides og Sezary Syndrome

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet MF eller SS, stadier IIB til IVB med målbar sykdom og/eller påvisbar blodpåvirkning basert på Global Cutaneous Lymphoma Response Criteria
• Pasienter må ha hatt minst én linje tidligere systemisk terapi
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av duvelisib i kombinasjon med nivolumab hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater > 75 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller =< 5 x institusjonell ULN hvis du har Gilberts syndrom i anamnesen
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN
• Kreatinin =< 2,0 x institusjonell ULN
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifiserte hvis oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon
• Pasienter med kjent historie eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre
• Effekten av nivolumab og duvelisib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen. WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 5 måneder etter siste dose av undersøkelsesmedisin. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin [HCG]) innen 7 dager før oppstart av nivolumab. Kvinner må ikke amme. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Menn som får nivolumab og duvelisib og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli instruert om å følge prevensjon i en periode på 7 måneder etter siste dose av forsøksproduktet. Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske menn) trenger ikke prevensjon. WOCBP er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner under 55 år ha et dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå mindre enn 40 mIU/ml
• Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 7 måneder etter fullført administrering av undersøkelsesmidler på denne studien
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med en PI3K-hemmer
• Tidligere behandling med nivolumab eller andre midler rettet mot samstimulering av T-celler eller sjekkpunktveier
• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan komme tilbake, som kan påvirke vitale organfunksjoner eller krever immunsuppressiv behandling inkludert systemiske kortikosteroider, bør ekskluderes. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sykdom slik som systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), Crohns, ulcerøs kolitt, hepatitt; og pasienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør ekskluderes på grunn av risikoen for tilbakefall eller forverring av sykdommen. Pasienter med vitiligo, endokrine mangler inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner inkludert fysiologiske kortikosteroider er kvalifisert. Pasienter med revmatoid artritt og andre leddgikter, Sjøgrens syndrom og psoriasis kontrollert med topikal medisinering og pasienter med positiv serologi, som antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyroidantistoffer bør vurderes for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling men bør ellers være kvalifisert
• Pasienter har tillatelse til å melde seg hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger (utløsende hendelse)
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 7 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider, steroider for fysiologiske eller binyrerstatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt
• Anamnese med tuberkulosebehandling innen 2 år før påmelding
• Pågående behandling med andre immunsuppressive midler inkludert, men ikke begrenset til, metotreksat, azatioprin, anti-tumor nekrose faktor (TNF) midler, etc. med unntak av steroider
• Administrering av en levende eller levende svekket vaksine innen 6 uker etter oppstart av studieterapi

• Pågående behandling med systemiske steroider i dose tilsvarende større enn prednison 10 mg daglig eller annen immunsuppressiv medisin innen 7 dager etter oppstart av studieterapi

  • Inhalerte steroider vil være tillatt

  • Aktuelle steroider for kutane manifestasjoner av MF/SS vil være tillatt nedenfor:

    • Fortsatt bruk av utvalgte samtidige topikale steroider er tillatt dersom pasienten har holdt seg klinisk stabil i minst 4 uker.
    • Pasienter som er på topikale kortikosteroider med lav eller moderat styrke kan delta hvis de er på en stabil dose i minst 4 uker før registrering. Lokale injeksjoner av kortikosteroider er akseptable; alle kortikosteroider vil bli rapportert som samtidige medisiner.
  • Pasienter som er foreskrevet prednison 10 mg PO daglig eller mindre (eller tilsvarende) vil ikke bli ekskludert

• Samtidig bruk av annen systemisk behandling for MF/SS. Pasienter må ha følgende minimum utvasking fra tidligere behandlinger:

  • Minst 8 uker for lavdose (12 Gy eller mindre) total hudelektronstrålebehandling (TSEBT)
  • Minst 4 uker for systemiske cytotoksiske antikreftmidler eller for tumormålrettede monoklonale antistoffer (mAbs), med unntak av alemtuzumab, der utvaskingen er minst 16 uker
  • Minst 2 uker eller 5 halveringstider for systemiske retinoider, interferoner, vorinostat, romidepsin og denileukin diftitox, eller kreftutredningsmidler som ikke er definert som immunterapi
  • Minst 2 uker for lokal strålebehandling
  • Minst 1 uke for aktuelle retinoider, nitrogensennep eller imiquimod

• Samtidig malignitet som krever aktiv systemisk terapi, unntatt adjuvant endokrin terapi med følgende unntak:

  • Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen vil ikke bli ekskludert
  • Adjuvant eller vedlikeholdsbehandling for å redusere risikoen for tilbakefall av en annen malignitet (unntatt kutant T-cellelymfom) er tillatt etter diskusjon med Washington Universitys hovedetterforsker
  • Personer med tidligere maligniteter er kvalifiserte dersom de er sykdomsfrie i > 2 år
• Historie med solid organtransplantasjon eller allogen benmargstransplantasjon
• Ukontrollert infeksjon som krever systemiske antimikrobielle midler: Pasienter på antibakteriell, antifungal og antiviral profylakse vil ikke bli ekskludert dersom alle andre eksklusjons-/inklusjonskriterier er oppfylt
• Pasienter med aktivt cytomegalovirus (CMV) (positiv serologi for anti-CMV IgM-antistoff og negativ for anti-CMV IgG-antistoff eller positiv CMV PCR med kliniske manifestasjoner forenlig med aktiv CMV-infeksjon) og som krever behandling, vil bli ekskludert fra deltakelse i studien. Transportører vil bli overvåket i henhold til institusjonelle retningslinjer

• Pasienter bør ekskluderes hvis de har kjent aktiv hepatitt B (f. hepatitt B-virus [HBV] overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist)

  • Pasienter med kronisk HBV eller HCV er definert som pasienter med positiv hepatitt B-serologi: Pasienter med negativ HBsAg og positivt hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) krever en ikke-detekterbar/negativ hepatitt B-deoksyribonukleinsyre (DNA)-test (f.eks. polymerasekjedereaksjon [PCR] test) som skal registreres, og vil kreve profylaktisk antiviral behandling initiert før den første dosen av studiemedikamentet, og fortsetter til ca. 6 til 12 måneder etter fullføring av studiemedikamentet(e)
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1), med unntak av alopecia og nevropati
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som duvelisib eller nivolumab
• Pasienter som får medisiner eller substanser som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 er ikke kvalifisert til å starte studieterapi. Pasienter som bruker sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 kan starte studieterapi hvis de avsluttes 5 halveringstider før start av studieterapi. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt, kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) grad >= 3, ustabil angina pectoris og hjertearytmi
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav

• Baseline QT-intervall korrigert med Fridericias metode (QTcF) > 500 ms

  • Merk: Kriteriene gjelder ikke for emner med høyre eller venstre grenblokk
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi nivolumab har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med nivolumab, bør amming avbrytes hvis moren behandles med nivolumab. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Pasienter som har hatt tegn på aktiv eller akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruksjon og abdominal karsinomatose som er kjente risikofaktorer for tarmperforering, bør evalueres for potensielt behov for tilleggsbehandling før de starter studien.