Duvelisib i niwolumab w leczeniu ziarniniaka grzybiastego w stadium IIB-IVB i zespołu Sezary'ego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzone MF lub SS, stadium IIB do IVB z mierzalną chorobą i/lub wykrywalnym zajęciem krwi w oparciu o Globalne Kryteria Odpowiedzi na Chłoniaka Skóry
• Pacjenci muszą mieć wcześniej co najmniej jedną linię leczenia systemowego
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania duwelisibu w skojarzeniu z niwolumabem u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1000/ml
• Płytki krwi > 75 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce lub =< 5 x GGN w placówce, jeśli zespół Gilberta występował w wywiadzie
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN w placówce
• Kreatynina =< 2,0 x ULN w placówce
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej
• Wpływ niwolumabu i duwelisibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania oraz na czas udziału w badaniu. WOCBP powinien zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem. Kobiety nie mogą karmić piersią. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i duvelisib, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. które są po menopauzie lub są bezpłodne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią) nie wymagają antykoncepcji. WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml
• Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 7 miesięcy po zakończeniu podawania badanych środków w tym badaniu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela prawnego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia inhibitorem PI3K
• Wcześniejsza terapia niwolumabem lub innymi lekami ukierunkowanymi na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych
• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Należą do nich, ale nie wyłącznie, pacjenci z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; a pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni zostać wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby. Kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanymi lekami miejscowymi oraz pacjenci z pozytywnym wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni być oceniani pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne
• Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii hormonalnej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (zdarzenie wywołujące)
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli występują u nich stany wymagające leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 7 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy, steroidy w dawkach fizjologicznych lub nadnerczowych =< 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Pacjenci mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy)
• Historia leczenia gruźlicy w ciągu 2 lat przed włączeniem
• Trwające leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi metotreksatem, azatiopryną, lekami przeciwnowotworowymi (TNF) itp. z wyjątkiem steroidów
• Podanie żywej lub żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia badanej terapii

• Trwające leczenie ogólnoustrojowymi steroidami w dawce równoważnej większej niż 10 mg prednizonu na dobę lub innym lekiem immunosupresyjnym w ciągu 7 dni od rozpoczęcia badanej terapii

  • Dozwolone będą sterydy wziewne

  • Miejscowe steroidy w przypadku skórnych objawów MF/SS będą dozwolone poniżej:

    • Kontynuacja jednoczesnego stosowania wybranych miejscowych steroidów jest dozwolona, ​​jeśli stan kliniczny pacjenta utrzymuje się przez co najmniej 4 tygodnie.
    • Pacjenci stosujący miejscowe kortykosteroidy o niskim lub umiarkowanym działaniu mogą uczestniczyć, jeśli przyjmują stabilną dawkę przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem. Dopuszczalne są miejscowe wstrzyknięcia kortykosteroidów; wszystkie kortykosteroidy będą zgłaszane jako leki towarzyszące.
  • Pacjenci, którym przepisano prednizon w dawce 10 mg doustnie dziennie lub mniejszej (lub równoważnej) nie będą wykluczani

• Jednoczesne stosowanie innej terapii ogólnoustrojowej MF/SS. Pacjenci muszą mieć następujące minimalne wypłukiwanie z poprzednich zabiegów:

  • Co najmniej 8 tygodni w przypadku niskodawkowej (12 Gy lub mniej) całkowitej terapii wiązką elektronów skóry (TSEBT)
  • Co najmniej 4 tygodnie dla ogólnoustrojowych cytotoksycznych leków przeciwnowotworowych lub skierowanych przeciwko nowotworowi przeciwciał monoklonalnych (mAb), z wyjątkiem alemtuzumabu, w przypadku którego wypłukanie wynosi co najmniej 16 tygodni
  • Co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania dla ogólnoustrojowych retinoidów, interferonów, worinostatu, romidepsyny i denileukiny diftitox lub badanych leków przeciwnowotworowych, które nie są zdefiniowane jako immunoterapia
  • Co najmniej 2 tygodnie na miejscową radioterapię
  • Co najmniej 1 tydzień w przypadku miejscowych retinoidów, iperytu azotowego lub imikwimodu

• Nowotwór współistniejący wymagający aktywnego leczenia ogólnoustrojowego, z wyłączeniem adjuwantowej terapii hormonalnej z następującymi wyjątkami:

  • Pacjentki z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ szyjki macicy nie będą wykluczone
  • Leczenie adjuwantowe lub podtrzymujące w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu innego nowotworu złośliwego (z wyłączeniem chłoniaka skórnego T-komórkowego) jest dopuszczalne po omówieniu z kierownikiem naukowym Uniwersytetu Waszyngtońskiego
  • Osoby z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi kwalifikują się, jeśli są wolne od choroby przez > 2 lata
• Historia przeszczepu narządów miąższowych lub allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego
• Niekontrolowane zakażenie wymagające ogólnoustrojowych środków przeciwdrobnoustrojowych: Pacjenci stosujący profilaktykę przeciwbakteryjną, przeciwgrzybiczą i przeciwwirusową nie zostaną wykluczeni, jeśli zostaną spełnione wszystkie inne kryteria wykluczenia/włączenia
• Pacjenci z aktywnym wirusem cytomegalii (CMV) (dodatni serologia w kierunku przeciwciał anty-CMV IgM i ujemny w kierunku przeciwciał anty-CMV IgG lub dodatni CMV PCR z objawami klinicznymi zgodnymi z aktywnym zakażeniem CMV) i wymagający leczenia zostaną wykluczeni z udziału w badaniu. Przewoźnicy będą monitorowani zgodnie z wytycznymi instytucji

• Należy wykluczyć pacjentów, u których rozpoznano aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. wirus zapalenia wątroby typu B [HBV] antygen powierzchniowy [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] kwasu rybonukleinowego [RNA] [jakościowo])

  • Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV lub HCV są definiowani jako pacjenci z pozytywnym wynikiem badań serologicznych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B: Pacjenci z ujemnym wynikiem HBsAg i dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) wymagają niewykrywalnego/ujemnego testu na obecność kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (np. test łańcuchowej reakcji polimerazy [PCR]), który będzie wymagał profilaktycznego leczenia przeciwwirusowego rozpoczętego przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i kontynuowanego przez około 6 do 12 miesięcy po zakończeniu przyjmowania badanego leku (leków).
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > 1. stopnia), z wyjątkiem łysienia i neuropatii
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do duwelisibu lub niwolumabu
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się do rozpoczęcia badanej terapii. Pacjenci stosujący silne inhibitory lub induktory CYP3A4 mogą rozpocząć badaną terapię, jeśli odstawią ją na 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem badanej terapii. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcją, śródmiąższową chorobą płuc lub czynnym, niezakaźnym zapaleniem płuc, zastoinową niewydolnością serca stopnia >= 3 według New York Heart Association (NYHA), niestabilną dławicą piersiową i zaburzeniami rytmu serca
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania

• Wyjściowy odstęp QT skorygowany metodą Fridericii (QTcF) > 500 ms

  • Uwaga: Kryteria nie dotyczą osób z blokiem prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ niwolumab ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki niwolumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona niwolumabem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci, u których stwierdzono czynne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i raka jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelit, powinni zostać poddani ocenie pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed przystąpieniem do badania