Duvelisib e Nivolumab para o Tratamento da Fase IIB-IVB Micose Fungóide e Síndrome de Sezary

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter MF ou SS confirmados histológica ou citologicamente, estágios IIB a IVB com doença mensurável e/ou envolvimento sanguíneo detectável com base nos Critérios Globais de Resposta ao Linfoma Cutâneo
• Os pacientes devem ter tido pelo menos uma linha de terapia sistêmica anterior
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de duvelisibe em combinação com nivolumabe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas > 75.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) ou =< 5 x LSN institucional se com história de síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina =< 2,0 x LSN institucional
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• Os efeitos de nivolumab e duvelisib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 5 meses após a última dose do medicamento experimental. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 7 dias antes do início do nivolumab. As mulheres não devem estar amamentando. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab e duvelisib e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose do produto sob investigação. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, assim como os homens azoospérmicos) não precisam de contracepção. WOCBP é definido como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível sérico documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL
• Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 7 meses após a conclusão da administração de agentes experimentais neste estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com um inibidor de PI3K
• Terapia anterior com nivolumab ou outros agentes direcionados à coestimulação de células T ou vias de checkpoint
• Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos. Estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença. Pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite, tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis. Pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas de outra forma deveria ser elegível
• Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante)
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 7 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos, esteróides para doses de reposição fisiológicas ou adrenais = < 10 mg de equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). É permitido um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
• Histórico de tratamento de tuberculose nos 2 anos anteriores à inscrição
• Tratamento contínuo com outro agente imunossupressor, incluindo, entre outros, metotrexato, azatioprina, agentes antifator de necrose tumoral (TNF), etc., com exceção de esteróides
• Administração de uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 6 semanas após o início da terapia do estudo

• Tratamento contínuo com esteróides sistêmicos em dose equivalente a mais de 10 mg de prednisona diariamente ou outro medicamento imunossupressor dentro de 7 dias após o início da terapia do estudo

  • Esteróides inalados serão permitidos

  • Esteróides tópicos para manifestações cutâneas de MF/SS serão permitidos abaixo:

    • O uso contínuo de esteroides tópicos concomitantes selecionados é permitido se o paciente permanecer clinicamente estável por pelo menos 4 semanas.
    • Os pacientes que estão em uso de corticosteroides tópicos de baixa ou moderada potência podem participar se estiverem em uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes da inscrição. Injeções locais de corticosteroides são aceitáveis; todos os corticosteróides serão relatados como medicamentos concomitantes.
  • Pacientes com prescrição de prednisona 10 mg PO diariamente ou menos (ou equivalente) não serão excluídos

• Uso concomitante de outra terapia sistêmica para MF/SS. Os pacientes devem ter o seguinte wash-out mínimo de tratamentos anteriores:

  • Pelo menos 8 semanas para terapia total de feixe de elétrons da pele (TSEBT) de baixa dose (12 Gy ou menos)
  • Pelo menos 4 semanas para agentes anticancerígenos citotóxicos sistêmicos ou para anticorpos monoclonais direcionados a tumores (mAbs), com exceção de alemtuzumabe, para o qual o washout é de pelo menos 16 semanas
  • Pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas para retinóides sistêmicos, interferons, vorinostat, romidepsina e denileucina diftitox ou agentes anticancerígenos em investigação que não são definidos como imunoterapia
  • Pelo menos 2 semanas para radioterapia local
  • Pelo menos 1 semana para retinóides tópicos, mostarda nitrogenada ou imiquimode

• Malignidade concomitante que requer terapia sistêmica ativa, excluindo terapia endócrina adjuvante com as seguintes exceções:

  • Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero não serão excluídos
  • A terapia adjuvante ou de manutenção para reduzir o risco de recorrência de outra malignidade (excluindo o linfoma cutâneo de células T) é permitida após discussão com o investigador principal da Universidade de Washington
  • Indivíduos com malignidades anteriores são elegíveis se livres de doença por > 2 anos
• Histórico de transplante de órgãos sólidos ou transplante alogênico de medula óssea
• Infecção não controlada requerendo antimicrobianos sistêmicos: Pacientes em profilaxia antibacteriana, antifúngica e antiviral não serão excluídos se todos os outros critérios de exclusão/inclusão forem atendidos
• Pacientes com citomegalovírus (CMV) ativo (sorologia positiva para anticorpo anti-CMV IgM e negativa para anticorpo anti-CMV IgG ou PCR para CMV positivo com manifestações clínicas compatíveis com infecção ativa por CMV) e que necessitem de terapia serão excluídos da participação no estudo. As transportadoras serão monitoradas de acordo com as diretrizes institucionais

• Os doentes devem ser excluídos se tiverem hepatite B ativa conhecida (p. vírus da hepatite B [HBV] antígeno de superfície [HBsAg] reativo) ou hepatite C (p. vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucleico [RNA] [qualitativo] é detectado)

  • Pacientes com HBV ou HCV crônico são definidos como pacientes com sorologia positiva para hepatite B: Pacientes com HBsAg negativo e anticorpo nuclear de hepatite B positivo (HBcAb) requerem um teste de ácido desoxirribonucléico (DNA) indetectável/negativo para hepatite B (p. teste de reação em cadeia da polimerase [PCR]) a ser inscrito e exigirá tratamento antiviral profilático iniciado antes da primeira dose do medicamento do estudo e continuado até aproximadamente 6 a 12 meses após a conclusão do(s) medicamento(s) do estudo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia e neuropatia
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a duvelisibe ou nivolumabe
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis para iniciar a terapia do estudo. Os pacientes que estão recebendo fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 podem iniciar a terapia do estudo se descontinuados 5 meias-vidas antes do início da terapia do estudo. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, insuficiência cardíaca congestiva grau New York Heart Association (NYHA) >= 3, angina pectoris instável e arritmia cardíaca
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo

• Intervalo QT basal corrigido pelo método de Fridericia (QTcF) > 500 ms

  • Nota: Os critérios não se aplicam a indivíduos com bloqueio de ramo direito ou esquerdo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o nivolumab tem potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com nivolumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com nivolumab. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes que tiveram evidências de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal (GI) e carcinomatose abdominal, que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal, devem ser avaliados quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de iniciar o estudo