Duvelisib und Nivolumab zur Behandlung von Mycosis Fungoides im Stadium IIB-IVB und Sezary-Syndrom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte MF oder SS der Stadien IIB bis IVB mit messbarer Erkrankung und/oder nachweisbarer Blutbeteiligung basierend auf den globalen Ansprechkriterien für kutane Lymphome haben
• Die Patienten müssen mindestens eine systemische Therapielinie zuvor erhalten haben
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Duvelisib in Kombination mit Nivolumab bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1000/μl
• Blutplättchen > 75.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder = < 5 x institutionelle ULN bei Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Kreatinin = < 2,0 x ULN der Institution
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Die Auswirkungen von Nivolumab und Duvelisib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer vor Studieneintritt einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen und für die Dauer der Studienteilnahme. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden. Bei WOCBP muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [HCG]) vorliegen. Frauen dürfen nicht stillen. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab und Duvelisib erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile sowie azoospermische Männer) benötigen keine Empfängnisverhütung. WOCBP ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen
• Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder in dieses Protokoll aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 7 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Prüfsubstanzen in dieser Studie eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit einem PI3K-Inhibitor
• Vorherige Therapie mit Nivolumab oder anderen Wirkstoffen, die auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielen
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden. Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Schilddrüsen-Antikörper sollten auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein
• Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser (auslösendes Ereignis) nicht zu erwarten ist.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 7 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide, Steroide für physiologische oder adrenale Ersatzdosen = < 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) verwenden. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig
• Geschichte der Tuberkulosebehandlung innerhalb der 2 Jahre vor der Einschreibung
• Laufende Behandlung mit anderen immunsuppressiven Mitteln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methotrexat, Azathioprin, Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Mittel usw. mit Ausnahme von Steroiden
• Verabreichung eines lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Studientherapie

• Fortlaufende Behandlung mit systemischen Steroiden in einer Dosis, die mehr als 10 mg Prednison täglich entspricht, oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studientherapie

  • Inhalative Steroide sind erlaubt

  • Topische Steroide für kutane Manifestationen von MF/SS sind unten erlaubt:

    • Die fortgesetzte Anwendung ausgewählter gleichzeitiger topischer Steroide ist zulässig, wenn der Patient mindestens 4 Wochen lang klinisch stabil geblieben ist.
    • Patienten, die niedrig- oder mittelstarke topische Kortikosteroide erhalten, können teilnehmen, wenn sie mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme eine stabile Dosis erhalten haben. Lokale Injektionen von Kortikosteroiden sind akzeptabel; Alle Kortikosteroide werden als Begleitmedikation angegeben.
  • Patienten, denen Prednison 10 mg p.o. täglich oder weniger (oder Äquivalent) verschrieben wurde, werden nicht ausgeschlossen

• Gleichzeitige Anwendung einer anderen systemischen Therapie für MF/SS. Die Patienten müssen die folgende Mindestauswaschung von früheren Behandlungen aufweisen:

  • Mindestens 8 Wochen für eine niedrig dosierte (12 Gy oder weniger) Ganzhaut-Elektronenstrahltherapie (TSEBT)
  • Mindestens 4 Wochen für systemische zytotoxische Antikrebsmittel oder für tumorgerichtete monoklonale Antikörper (mAbs), mit Ausnahme von Alemtuzumab, für das die Auswaschzeit mindestens 16 Wochen beträgt
  • Mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten für systemische Retinoide, Interferone, Vorinostat, Romidepsin und Denileukin Diftitox oder Prüfpräparate gegen Krebs, die nicht als Immuntherapie definiert sind
  • Mindestens 2 Wochen für lokale Strahlentherapie
  • Mindestens 1 Woche für topische Retinoide, Stickstofflost oder Imiquimod

• Begleitende maligne Erkrankungen, die eine aktive systemische Therapie erfordern, ausgenommen adjuvante endokrine Therapie mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses werden nicht ausgeschlossen
  • Eine adjuvante oder Erhaltungstherapie zur Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens einer anderen malignen Erkrankung (ausgenommen kutanes T-Zell-Lymphom) ist nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt der Washington University zulässig
  • Probanden mit früheren malignen Erkrankungen sind geeignet, wenn sie > 2 Jahre krankheitsfrei sind
• Vorgeschichte einer soliden Organtransplantation oder allogenen Knochenmarktransplantation
• Unkontrollierte Infektion, die systemische Antibiotika erfordert: Patienten mit antibakterieller, antimykotischer und antiviraler Prophylaxe werden nicht ausgeschlossen, wenn alle anderen Ausschluss-/Einschlusskriterien erfüllt sind
• Patienten mit aktivem Cytomegalovirus (CMV) (positive Serologie für Anti-CMV-IgM-Antikörper und negative für Anti-CMV-IgG-Antikörper oder positive CMV-PCR mit klinischen Manifestationen, die einer aktiven CMV-Infektion entsprechen) und die eine Therapie benötigen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen. Die Träger werden gemäß den institutionellen Richtlinien überwacht

• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine bekannte aktive Hepatitis B haben (z. Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen [HBsAg]-reaktiv) oder Hepatitis C (z. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)

  • Patienten mit chronischem HBV oder HCV sind definiert als Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie: Patienten mit negativem HBsAg und positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) benötigen einen nicht nachweisbaren/negativen Hepatitis-B-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Test (z. Polymerase-Kettenreaktion [PCR]-Test) einzuschreiben und erfordert eine prophylaktische antivirale Behandlung, die vor der ersten Dosis des Studienmedikaments begonnen und bis etwa 6 bis 12 Monate nach Abschluss des Studienmedikaments/der Studienmedikamente fortgesetzt wird.
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Duvelisib oder Nivolumab zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, dürfen nicht mit der Studientherapie beginnen. Patienten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 einnehmen, können mit der Studientherapie beginnen, wenn sie 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studientherapie abgesetzt werden. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad >= 3 der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Baseline-QT-Intervall, korrigiert mit der Fridericia-Methode (QTcF) > 500 ms

  • Hinweis: Kriterien gelten nicht für Personen mit Rechts- oder Linksschenkelblock
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Nivolumab das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Nivolumab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominellen Abszesses, einer gastrointestinalen (GI) Obstruktion und einer abdominalen Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind, sollten vor Aufnahme in die Studie auf die potenzielle Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung untersucht werden