Duvelisib et Nivolumab pour le traitement du mycosis fongoïde de stade IIB-IVB et du syndrome de Sézary

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une MF ou un SS histologiquement ou cytologiquement confirmé, stades IIB à IVB avec une maladie mesurable et/ou une atteinte sanguine détectable sur la base des critères de réponse globale du lymphome cutané
• Les patients doivent avoir eu au moins une ligne de traitement systémique antérieur
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du duvelisib en association avec le nivolumab chez les patients âgés de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1000/mcL
• Plaquettes > 75 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou =< 5 x LSN institutionnelle si avec antécédents de syndrome de Gilbert
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Créatinine =< 2,0 x LSN institutionnelle
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression
• Les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Les effets du nivolumab et du duvelisib sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Pour cette raison et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de la participation à l'étude. WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 5 mois après la dernière dose de médicament expérimental. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 7 jours précédant le début du nivolumab. Les femmes ne doivent pas allaiter. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant nivolumab et duvelisib et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière dose du produit expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques) n'ont pas besoin de contraception. WOCBP est défini comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) inférieur à 40 mUI/mL
• Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 7 mois après la fin de l'administration des agents expérimentaux dans cette étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec un inhibiteur de PI3K
• Traitement antérieur par nivolumab ou d'autres agents ciblant la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle
• Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé (SLE), les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie. Les patients atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris de thyroïdite, pris en charge par des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjogren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte des organes cibles et le besoin potentiel d'un traitement systémique mais devrait autrement être éligible
• Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant)
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques, les stéroïdes pour des doses physiologiques ou de remplacement surrénalien = < 10 mg d'équivalents prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale). Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée
• Antécédents de traitement de la tuberculose dans les 2 ans précédant l'inscription
• Traitement en cours avec d'autres agents immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, le méthotrexate, l'azathioprine, les agents anti-facteur de nécrose tumorale (TNF), etc. à l'exception des stéroïdes
• Administration d'un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 6 semaines suivant le début du traitement à l'étude

• Traitement en cours avec des stéroïdes systémiques à une dose équivalente à plus de 10 mg de prednisone par jour ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude

  • Les stéroïdes inhalés seront autorisés

  • Les stéroïdes topiques pour les manifestations cutanées de MF/SS seront autorisés ci-dessous :

    • L'utilisation continue de certains stéroïdes topiques concomitants est autorisée si le patient est resté cliniquement stable pendant au moins 4 semaines.
    • Les patients qui prennent des corticostéroïdes topiques de puissance faible ou modérée peuvent participer s'ils reçoivent une dose stable pendant au moins 4 semaines avant l'inscription. Les injections locales de corticostéroïdes sont acceptables ; tous les corticostéroïdes seront déclarés comme médicaments concomitants.
  • Les patients auxquels on a prescrit de la prednisone 10 mg PO par jour ou moins (ou équivalent) ne seront pas exclus

• Utilisation concomitante d'un autre traitement systémique pour MF/SS. Les patients doivent avoir le lavage minimum suivant des traitements précédents :

  • Au moins 8 semaines pour la thérapie par faisceau d'électrons de la peau totale à faible dose (12 Gy ou moins) (TSEBT)
  • Au moins 4 semaines pour les agents anticancéreux cytotoxiques systémiques ou pour les anticorps monoclonaux (mAbs) ciblant la tumeur, à l'exception de l'alemtuzumab, pour lequel le sevrage est d'au moins 16 semaines
  • Au moins 2 semaines ou 5 demi-vies pour les rétinoïdes systémiques, les interférons, le vorinostat, la romidepsine et la dénileukine diftitox, ou les agents anticancéreux expérimentaux qui ne sont pas définis comme immunothérapie
  • Au moins 2 semaines pour la radiothérapie locale
  • Au moins 1 semaine pour les rétinoïdes topiques, la moutarde azotée ou l'imiquimod

• Tumeur maligne concomitante nécessitant un traitement systémique actif, à l'exclusion de l'hormonothérapie adjuvante avec les exceptions suivantes :

  • Les patientes atteintes d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus ne seront pas exclues
  • Un traitement adjuvant ou d'entretien pour réduire le risque de récidive d'une autre tumeur maligne (à l'exclusion du lymphome cutané à cellules T) est autorisé après discussion avec l'investigateur principal de l'Université de Washington
  • Les sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes sont éligibles s'ils sont sans maladie depuis> 2 ans
• Antécédents de greffe d'organe solide ou de greffe allogénique de moelle osseuse
• Infection non contrôlée nécessitant des antimicrobiens systémiques : les patients sous prophylaxie antibactérienne, antifongique et antivirale ne seront pas exclus si tous les autres critères d'exclusion/d'inclusion sont remplis
• Les patients atteints de cytomégalovirus (CMV) actif (sérologie positive pour les anticorps IgM anti-CMV et négatif pour les anticorps IgG anti-CMV ou PCR CMV positive avec des manifestations cliniques compatibles avec une infection active par le CMV) et nécessitant un traitement seront exclus de la participation à l'étude. Les transporteurs seront surveillés conformément aux directives institutionnelles

• Les patients doivent être exclus s'ils ont une hépatite B active connue (par ex. antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBV] [HBsAg] réactif) ou de l'hépatite C (par ex. virus de l'hépatite C [VHC] acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] est détecté)

  • Les patients atteints de VHB ou de VHC chroniques sont définis comme des patients avec une sérologie positive pour l'hépatite B : les patients avec un HBsAg négatif et un anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) positif nécessitent un test d'acide désoxyribonucléique (ADN) de l'hépatite B indétectable/négatif (par ex. test de réaction en chaîne par polymérase [PCR]) à recruter et nécessitera un traitement antiviral prophylactique initié avant la première dose du médicament à l'étude et poursuivi jusqu'à environ 6 à 12 mois après la fin du ou des médicaments à l'étude
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1), à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à duvelisib ou nivolumab
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles pour commencer le traitement de l'étude. Les patients qui prennent de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peuvent commencer le traitement à l'étude s'il est interrompu 5 demi-vies avant le début du traitement à l'étude. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumonite active non infectieuse, une insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA) de grade >= 3, une angine de poitrine instable et une arythmie cardiaque
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude

• Intervalle QT de base corrigé avec la méthode de Fridericia (QTcF) > 500 ms

  • Remarque : les critères ne s'appliquent pas aux sujets présentant un bloc de branche droit ou gauche
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le nivolumab peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par nivolumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par nivolumab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients qui ont présenté des signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale (GI) et de carcinomatose abdominale qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale doivent être évalués pour le besoin potentiel d'un traitement supplémentaire avant de venir à l'étude