Duvelisib og Nivolumab til behandling af trin IIB-IVB Mycosis Fungoides og Sezary Syndrome

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet MF eller SS, stadier IIB til IVB med målbar sygdom og/eller påviselig blodpåvirkning baseret på Global Cutaneous Lymphoma Response Criteria
• Patienterne skal have haft mindst én linje af tidligere systemisk terapi
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​duvelisib i kombination med nivolumab til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1000/mcL
• Blodplader > 75.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller =< 5 x institutionel ULN, hvis du har Gilberts syndrom i anamnesen
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN
• Kreatinin =< 2,0 x institutionel ULN
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Effekten af ​​nivolumab og duvelisib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel eller barriere-præventionsmetode, afholdenhed) før studiestart og for varigheden af ​​studiedeltagelsen. WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 5 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 7 dage før starten af ​​nivolumab. Kvinder må ikke amme. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der får nivolumab og duvelisib, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile samt azoospermiske mænd) behøver ikke prævention. WOCBP er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder under 55 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml
• Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 7 måneder efter afslutningen af ​​administrationen af ​​forsøgsmidler i denne undersøgelse
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med en PI3K-hæmmer
• Tidligere behandling med nivolumab eller andre midler rettet mod co-stimulering af T-celler eller kontrolpunkter
• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller tidligere autoimmun sygdom, som kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen. Patienter med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede. Patienter med reumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyroid antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling men skulle ellers være berettiget
• Patienter har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse)
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 7 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider, steroider til fysiologiske eller adrenal erstatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Patienter har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt
• Anamnese med tuberkulosebehandling inden for de 2 år forud for indskrivning
• Igangværende behandling med andre immunsuppressive midler, herunder, men ikke begrænset til, methotrexat, azathioprin, anti-tumor necrosis factor (TNF) midler osv. med undtagelse af steroider
• Administration af en levende eller levende svækket vaccine inden for 6 uger efter påbegyndelse af studieterapi

• Igangværende behandling med systemiske steroider i dosis svarende til større end prednison 10 mg dagligt eller anden immunsuppressiv medicin inden for 7 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen

  • Inhalerede steroider vil være tilladt

  • Topikale steroider til kutane manifestationer af MF/SS vil være tilladt nedenfor:

    • Fortsat brug af udvalgte samtidige topikale steroider er tilladt, hvis patienten har været klinisk stabil i mindst 4 uger.
    • Patienter, der er på topikale kortikosteroider med lav eller moderat styrke, kan deltage, hvis de er på en stabil dosis i mindst 4 uger før optagelse. Lokale injektioner af kortikosteroider er acceptable; alle kortikosteroider vil blive rapporteret som samtidig medicin.
  • Patienter, der får ordineret prednison 10 mg PO dagligt eller mindre (eller tilsvarende), vil ikke blive udelukket

• Samtidig brug af anden systemisk behandling for MF/SS. Patienter skal have følgende minimum udvaskning fra tidligere behandlinger:

  • Mindst 8 uger for lavdosis (12 Gy eller mindre) total hudelektronstrålebehandling (TSEBT)
  • Mindst 4 uger for systemiske cytotoksiske anticancermidler eller for tumormålrettede monoklonale antistoffer (mAbs), med undtagelse af alemtuzumab, hvor udvaskningen er mindst 16 uger
  • Mindst 2 uger eller 5 halveringstider for systemiske retinoider, interferoner, vorinostat, romidepsin og denileukin diftitox eller anticancer-undersøgelsesmidler, der ikke er defineret som immunterapi
  • Mindst 2 uger til lokal strålebehandling
  • Mindst 1 uge for topiske retinoider, nitrogensennep eller imiquimod

• Samtidig malignitet, der kræver aktiv systemisk behandling, med undtagelse af adjuverende endokrin behandling med følgende undtagelser:

  • Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen vil ikke blive udelukket
  • Adjuverende eller vedligeholdelsesbehandling for at reducere risikoen for tilbagefald af en anden malignitet (undtagen kutant T-cellelymfom) er tilladt efter drøftelse med Washington Universitys hovedinvestigator
  • Personer med tidligere maligniteter er kvalificerede, hvis de er sygdomsfrie i > 2 år
• Anamnese med solid organtransplantation eller allogen knoglemarvstransplantation
• Ukontrolleret infektion, der kræver systemiske antimikrobielle midler: Patienter på antibakteriel, svampedræbende og antiviral profylakse vil ikke blive udelukket, hvis alle andre eksklusions-/inklusionskriterier er opfyldt
• Patienter med aktivt cytomegalovirus (CMV) (positiv serologi for anti-CMV IgM-antistof og negativ for anti-CMV IgG-antistof eller positiv CMV PCR med kliniske manifestationer i overensstemmelse med aktiv CMV-infektion) og som kræver behandling, vil blive udelukket fra deltagelse i undersøgelsen. Transportører vil blive overvåget i henhold til institutionelle retningslinjer

• Patienter bør udelukkes, hvis de har kendt aktiv hepatitis B (f. hepatitis B-virus [HBV] overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitis C (f.eks. hepatitis C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist)

  • Patienter med kronisk HBV eller HCV defineres som patienter med positiv hepatitis B-serologi: Patienter med et negativt HBsAg og et positivt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) kræver en ikke-detekterbar/negativ hepatitis B-deoxyribonukleinsyre (DNA) test (f.eks. polymerase kædereaktion [PCR] test), der skal tilmeldes, og vil kræve profylaktisk antiviral behandling påbegyndt før den første dosis af forsøgslægemidlet og fortsættes indtil ca. 6 til 12 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelseslægemidlet.
• Patienter, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1), med undtagelse af alopeci og neuropati
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som duvelisib eller nivolumab
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke berettigede til at starte undersøgelsesterapi. Patienter, som er på stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, kan påbegynde undersøgelsesbehandling, hvis de seponeres 5 halveringstider før start af undersøgelsesterapi. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) grad >= 3, ustabil angina pectoris og hjertearytmi
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav

• Baseline QT-interval korrigeret med Fridericias metode (QTcF) > 500 ms

  • Bemærk: Kriterierne gælder ikke for emner med en højre eller venstre grenblok
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi nivolumab har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med nivolumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med nivolumab. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter, der har haft tegn på aktiv eller akut diverticulitis, intraabdominal absces, gastrointestinal (GI) obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforation, bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før de kommer på studiet