Duvelisib och Nivolumab för behandling av stadium IIB-IVB Mycosis Fungoides och Sezary Syndrome

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad MF eller SS, stadier IIB till IVB med mätbar sjukdom och/eller påvisbar blodinblandning baserat på Global Cutaneous Lymphoma Response Criteria
• Patienterna måste ha genomgått minst en rad tidigare systemisk terapi
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av duvelisib i kombination med nivolumab hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Absolut antal neutrofiler >= 1000/mcL
• Blodplättar > 75 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) eller =< 5 x institutionell ULN om du har Gilberts syndrom i anamnesen
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell ULN
• Kreatinin =< 2,0 x institutionell ULN
• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-riktad terapi inte visar några tecken på progression
• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till denna prövning bör patienter vara klass 2B eller bättre
• Effekterna av nivolumab och duvelisib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och för hela studiedeltagandet. WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 5 månader efter den sista dosen av prövningsläkemedlet. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) inom 7 dagar innan nivolumab påbörjas. Kvinnor får inte amma. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Män som får nivolumab och duvelisib och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 7 månader efter den sista dosen av prövningsprodukten. Kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila samt azoosperma män) behöver inte preventivmedel. WOCBP definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor under 55 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) under 40 mIU/ml
• Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 7 månader efter avslutad administrering av prövningsmedel i denna studie
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med en PI3K-hämmare
• Tidigare behandling med nivolumab eller andra medel som är inriktade på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, bör uteslutas. Dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barres syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och patienter med en anamnes på toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken för återfall eller exacerbation av sjukdomen. Patienter med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade. Patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på närvaron av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad
• Patienter får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger (utlösande händelse)
• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 7 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider, steroider för fysiologiska eller adrenalersättningsdoser =< 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten
• Historik av tuberkulosbehandling inom 2 år före inskrivningen
• Pågående behandling med andra immunsuppressiva medel inklusive, men inte begränsat till, metotrexat, azatioprin, medel mot tumörnekrosfaktor (TNF) etc. med undantag för steroider
• Administrering av ett levande eller levande försvagat vaccin inom 6 veckor efter påbörjad studieterapi

• Pågående behandling med systemiska steroider i en dos motsvarande större än prednison 10 mg dagligen eller annan immunsuppressiv medicin inom 7 dagar efter påbörjad studieterapi

  • Inhalerade steroider kommer att vara tillåtna

  • Aktuella steroider för kutana manifestationer av MF/SS kommer att tillåtas nedan:

    • Fortsatt användning av utvalda samtidiga topikala steroider är tillåten om patienten har varit kliniskt stabil i minst 4 veckor.
    • Patienter som går på topikala kortikosteroider med låg eller måttlig styrka kan delta om de har en stabil dos i minst 4 veckor före inskrivningen. Lokala injektioner av kortikosteroider är acceptabla; alla kortikosteroider kommer att rapporteras som samtidiga läkemedel.
  • Patienter som ordinerats prednison 10 mg PO dagligen eller mindre (eller motsvarande) kommer inte att uteslutas

• Samtidig användning av annan systemisk behandling för MF/SS. Patienter måste ha följande minsta tvättning från tidigare behandlingar:

  • Minst 8 veckor för lågdos (12 Gy eller mindre) total hudelektronstråleterapi (TSEBT)
  • Minst 4 veckor för systemiska cytotoxiska anticancermedel eller för tumörinriktade monoklonala antikroppar (mAbs), med undantag för alemtuzumab, för vilken tvättningen är minst 16 veckor
  • Minst 2 veckor eller 5 halveringstider för systemiska retinoider, interferoner, vorinostat, romidepsin och denileukin diftitox, eller läkemedel mot cancer som inte definieras som immunterapi
  • Minst 2 veckor för lokal strålbehandling
  • Minst 1 vecka för aktuella retinoider, kvävesenap eller imiquimod

• Samtidig malignitet som kräver aktiv systemisk terapi, exklusive adjuvant endokrin behandling med följande undantag:

  • Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen kommer inte att uteslutas
  • Adjuvansbehandling eller underhållsbehandling för att minska risken för återfall av en annan malignitet (exklusive kutant T-cellslymfom) är tillåten efter diskussion med Washington Universitys huvudutredare
  • Försökspersoner med tidigare maligniteter är berättigade om de är sjukdomsfria i > 2 år
• Historik av solida organtransplantationer eller allogen benmärgstransplantation
• Okontrollerad infektion som kräver systemiska antimikrobiella medel: Patienter på antibakteriell, svampdödande och antiviral profylax kommer inte att uteslutas om alla andra uteslutnings-/inklusionskriterier är uppfyllda
• Patienter med aktivt cytomegalovirus (CMV) (positiv serologi för anti-CMV IgM-antikropp och negativ för anti-CMV IgG-antikropp eller positiv CMV PCR med kliniska manifestationer som överensstämmer med aktiv CMV-infektion) och som kräver terapi kommer att uteslutas från deltagande i studien. Transportörer kommer att övervakas enligt institutionella riktlinjer

• Patienter bör uteslutas om de har känt aktiv hepatit B (t. hepatit B-virus [HBV] ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus [HCV] ribonukleinsyra [RNA] [kvalitativ] detekteras)

  • Patienter med kronisk HBV eller HCV definieras som patienter med positiv hepatit B-serologi: Patienter med en negativ HBsAg och en positiv hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) kräver ett odetekterbart/negativt hepatit B-deoxiribonukleinsyra (DNA)-test (t.ex. polymeraskedjereaktion [PCR]-test) som ska inskrivas och kommer att kräva profylaktisk antiviral behandling som initieras före den första dosen av studieläkemedlet och som fortsätter till cirka 6 till 12 månader efter avslutad studieläkemedel.
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1), med undantag för alopeci och neuropati
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som duvelisib eller nivolumab
• Patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade att påbörja studieterapi. Patienter som är på starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 kan påbörja studieterapi om behandlingen avbryts 5 halveringstider innan studieterapin påbörjas. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit, kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) grad >= 3, instabil angina pectoris och hjärtarytmi
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav

• Baslinje QT-intervall korrigerat med Fridericias metod (QTcF) > 500 ms

  • Obs: Kriterier gäller inte för ämnen med höger eller vänster grenblock
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom nivolumab har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med nivolumab, bör amningen avbrytas om modern behandlas med nivolumab. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Patienter som har haft tecken på aktiv eller akut divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruktion och bukkarcinomatos som är kända riskfaktorer för tarmperforation bör utvärderas för eventuellt behov av ytterligare behandling innan studiestart.