Дувелисиб и ниволумаб для лечения грибовидного микоза стадии IIB-IVB и синдрома Сезари

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный MF или SS, стадии от IIB до IVB с поддающимся измерению заболеванием и/или выявляемым поражением крови на основании глобальных критериев ответа лимфомы кожи.
• Пациенты должны иметь по крайней мере одну предшествующую системную терапию.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении дувелисиба в комбинации с ниволумабом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты > 75 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы для учреждения (ВГН) или = < 5 x ВГН для учреждения при наличии в анамнезе синдрома Жильбера
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения
• Креатинин = < 2,0 x установленная ВГН
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Влияние ниволумаба и дювелисиба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что другие терапевтические средства, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование. и на время участия в исследовании. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 7 дней до начала приема ниволумаба. Женщины не должны кормить грудью. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб и дувелисиб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого продукта. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем, а также мужчинам с азооспермией), контрацепция не требуется. WOCBP определяется как любая женщина, которая испытала менархе и не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.
• Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на протяжении всего участия в исследовании и через 7 месяцев после завершения введения исследуемых препаратов в этом исследовании.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия ингибитором PI3K
• Предыдущая терапия ниволумабом или другими агентами, воздействующими на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек
• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды. К ним относятся, но не ограничиваются ими, пациенты с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания. Пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, получающие заместительную гормональную терапию, включая физиологические кортикостероиды, имеют право на участие. Пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими анализами, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении. но в остальном должен иметь право
• Пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (провоцирующего события).
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 7 дней после введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды, стероиды для физиологических или надпочечниковых заместительных доз = < 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Пациентам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешен короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• История лечения туберкулеза в течение 2 лет до зачисления
• Текущее лечение другими иммунодепрессантами, включая, помимо прочего, метотрексат, азатиоприн, препараты против фактора некроза опухоли (ФНО) и т. д., за исключением стероидов.
• Введение живой или живой аттенуированной вакцины в течение 6 недель после начала исследуемой терапии.

• Продолжающееся лечение системными стероидами в дозе, эквивалентной дозе, превышающей преднизолон 10 мг в день, или другими иммунодепрессантами в течение 7 дней после начала исследуемой терапии.

  • Ингаляционные стероиды будут разрешены

  • Топические стероиды для кожных проявлений MF/SS будут разрешены ниже:

    • Продолжительное использование отдельных местных стероидов разрешено, если пациент остается клинически стабильным в течение как минимум 4 недель.
    • Пациенты, принимающие местные кортикостероиды низкой или средней активности, могут участвовать, если они принимают стабильную дозу в течение как минимум 4 недель до включения в исследование. Допустимы местные инъекции кортикостероидов; все кортикостероиды будут указаны как сопутствующие препараты.
  • Пациенты, которым назначен преднизолон в дозе 10 мг перорально в день или менее (или эквивалент), не будут исключены.

• Одновременное применение другой системной терапии MF/SS. Пациенты должны иметь следующий минимальный уровень вымывания после предыдущего лечения:

  • Не менее 8 недель для низкодозной (12 Гр или менее) тотальной электронно-лучевой терапии кожи (TSEBT)
  • Не менее 4 недель для системных цитотоксических противоопухолевых препаратов или моноклональных антител (мАт), нацеленных на опухоль, за исключением алемтузумаба, для которого вымывание составляет не менее 16 недель.
  • Не менее 2 недель или 5 периодов полувыведения для системных ретиноидов, интерферонов, вориностата, ромидепсина и денилейкина дифтитокса или исследуемых противоопухолевых агентов, которые не относятся к иммунотерапии
  • Не менее 2 недель для местной лучевой терапии
  • Не менее 1 недели для местного применения ретиноидов, азотистого иприта или имиквимода.

• Сопутствующее злокачественное новообразование, требующее активной системной терапии, за исключением адъювантной эндокринной терапии со следующими исключениями:

  • Не исключаются пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ шейки матки.
  • Адъювантная или поддерживающая терапия для снижения риска рецидива другого злокачественного новообразования (за исключением кожной Т-клеточной лимфомы) допустима после обсуждения с главным исследователем Вашингтонского университета.
  • Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе подходят, если не имеют признаков заболевания более 2 лет.
• История трансплантации солидных органов или аллогенной трансплантации костного мозга
• Неконтролируемая инфекция, требующая системных противомикробных препаратов: пациенты, получающие антибактериальную, противогрибковую и противовирусную профилактику, не будут исключены, если соблюдены все другие критерии исключения/включения.
• Пациенты с активным цитомегаловирусом (ЦМВ) (положительная серология на антитела IgM к ЦМВ и отрицательные на антитела IgG к ЦМВ или положительная ПЦР ЦМВ с клиническими проявлениями, соответствующими активной ЦМВ-инфекции) и нуждающиеся в терапии, будут исключены из участия в исследовании. Перевозчики будут контролироваться в соответствии с институциональными инструкциями

• Пациенты должны быть исключены, если у них известен активный гепатит В (например, вирус гепатита В [HBV] поверхностный антиген [HBsAg] реактивный) или гепатит С (например, вирус гепатита С [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный] обнаружен)

  • Пациенты с хроническим ВГВ или ВГС определяются как пациенты с положительной серологической реакцией на гепатит В: пациенты с отрицательным результатом HBsAg и положительным антителом к ​​вирусу гепатита В (HBcAb) требуют неопределяемого/отрицательного теста на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) гепатита В (например, полимеразной цепной реакции [ПЦР]), которые будут зачислены, и потребуется профилактическое противовирусное лечение, начатое до первой дозы исследуемого препарата и продолжающееся примерно в течение 6–12 месяцев после завершения приема исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции и невропатии.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с дувелисибом или ниволумабом.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не имеют права начинать исследуемую терапию. Пациенты, принимающие сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4, могут начать исследуемую терапию при прекращении за 5 периодов полувыведения до начала исследуемой терапии. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, застойную сердечную недостаточность степени >= 3 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильную стенокардию и сердечную аритмию.
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования

• Базовый интервал QT, скорректированный по методу Фридериции (QTcF) > 500 мс

  • Примечание. Критерии не применяются к субъектам с блокадой правой или левой ножки пучка Гиса.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ниволумаб может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ниволумабом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится ниволумабом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты, у которых были признаки активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, желудочно-кишечной (ЖКТ) обструкции и абдоминального карциноматоза, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника, должны быть оценены на предмет потенциальной необходимости дополнительного лечения до включения в исследование.