Duvelisib és nivolumab a IIB-IVB stádiumú Mycosis Fungoides és a Sezary-szindróma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt MF vagy SS, IIB-IVB stádiumúnak kell lenniük, mérhető betegséggel és/vagy kimutatható vérveszteséggel a Globális bőr limfóma válaszkritériumok alapján
• A betegeknek legalább egy korábbi szisztémás terápiában kell részesülniük
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásra vagy a mellékhatásokra vonatkozóan a duvelisib nivolumabbal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Abszolút neutrofilszám >= 1000/mcL
• Vérlemezkék > 75 000/mcL
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) vagy =<5-szöröse az intézményi ULN-nek, ha az anamnézisben Gilbert-szindróma szerepel
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = az intézményi ULN 3-szorosa
• Kreatinin =< 2,0 x intézményi ULN
• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak arra, hogy a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutat progresszió jelét
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórelőzményben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezni a szívműködés tekintetében a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek 2B vagy jobb osztályúnak kell lenniük
• A nivolumab és a duvelisib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt. és a tanulmányi részvétel idejére. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 5 hónapig. A WOCBP-nek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie (minimum 25 NE/L érzékenység vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [HCG] egység) a nivolumab-kezelés megkezdése előtt 7 napon belül. A nők nem szoptathatnak. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelensége kevesebb, mint évi 1%. A nivolumabot és duvelisibet kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást. A nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás férfiak) nem igényelnek fogamzásgátlást. WOCBP-nek minősül minden olyan nő, akinek menarche volt, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (histerektómia vagy kétoldali petefészek-eltávolítás), vagy aki nem posztmenopauzás. Klinikailag a menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában. Ezenkívül az 55 év alatti nők dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének 40 mIU/ml alatt kell lennie.
• Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell egyezniük abba is, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati szerek beadása után 7 hónappal.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) résztvevők is jogosultak a részvételre, akiknek jogilag meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes terápia PI3K gátlóval
• Korábbi kezelés nivolumabbal vagy más olyan szerekkel, amelyek a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozzák
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegsége van, vagy a kórelőzményében olyan autoimmun betegség szerepel, amely kiújulhat, ami befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat is. Ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, olyan betegek, akiknek anamnézisében immunrendszeri eredetű neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus (SLE), kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás, hepatitis; és azokat a betegeket, akiknek anamnézisében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel, ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt. Vitiligóban, endokrin-elégtelenségben (beleértve a pajzsmirigygyulladást is) szenvedő betegek, akiket helyettesítő hormonokkal, köztük fiziológiás kortikoszteroidokkal kezelnek. A reumás ízületi gyulladásban és egyéb ízületi bántalmakban szenvedő, helyi gyógyszeres kezeléssel kontrollált Sjogren-szindrómában és pikkelysömörben szenvedő betegeknél, valamint a pozitív szerológiájú betegeknél, mint például antinukleáris antitestek (ANA), pajzsmirigy-ellenes antitestek, értékelni kell a célszerv érintettségét és a szisztémás kezelés lehetséges szükségességét. de egyébként jogosultnak kell lennie
• Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem ismétlődő állapotok (kiváltó esemény) esetén engedélyezett a beiratkozás.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akik a vizsgálati gyógyszer beadását követő 7 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel. Inhalációs vagy helyi szteroidok, szteroidok fiziológiás vagy mellékvesepótló adagokban =< 10 mg napi prednizon ekvivalens aktív autoimmun betegség hiányában megengedett. A betegek helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat használhatnak (minimális szisztémás felszívódás mellett). Megengedett egy rövid kortikoszteroid-kúra profilaxis (pl. kontrasztfesték allergia) vagy nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére.
• A kórelőzményben a tuberkulózis kezelés a felvételt megelőző 2 éven belül
• Folyamatos kezelés más immunszuppresszív szerekkel, beleértve, de nem kizárólagosan, metotrexátot, azatioprint, tumor nekrózis faktort (TNF) stb., a szteroidok kivételével
• Élő vagy élő attenuált vakcina beadása a vizsgálati terápia megkezdését követő 6 héten belül

• Folyamatos szisztémás szteroid kezelés napi 10 mg prednizonnál nagyobb dózisban vagy más immunszuppresszív gyógyszeres kezelés a vizsgálati terápia megkezdését követő 7 napon belül

  • Az inhalációs szteroidok megengedettek

  • Az MF/SS bőrön jelentkező helyi szteroidok az alábbiakban engedélyezettek:

    • A kiválasztott egyidejűleg alkalmazott helyi szteroidok további alkalmazása megengedett, ha a beteg klinikailag legalább 4 hétig stabil maradt.
    • Alacsony vagy közepes hatású helyi kortikoszteroidokat szedő betegek is részt vehetnek, ha a felvétel előtt legalább 4 hétig stabil dózisban részesülnek. Helyi kortikoszteroid injekciók elfogadhatók; minden kortikoszteroid egyidejű gyógyszerként lesz bejelentve.
  • Nem zárják ki azokat a betegeket, akiknek napi 10 mg PO prednizont vagy kevesebbet (vagy ezzel egyenértékűt) írtak fel

• Más szisztémás terápia egyidejű alkalmazása MF/SS kezelésére. A betegeknek a következő minimális kimosással kell rendelkezniük a korábbi kezelésekből:

  • Legalább 8 hét alacsony dózisú (12 Gy vagy kevesebb) teljes bőrelektronsugár terápia (TSEBT) esetén
  • Legalább 4 hét szisztémás citotoxikus rákellenes szerek vagy tumor-célzó monoklonális antitestek (mAb-k) esetében, kivéve az alemtuzumabot, amelynél a kiürülés legalább 16 hét
  • Legalább 2 hét vagy 5 felezési idő szisztémás retinoidok, interferonok, vorinosztát, romidepszin és denileukin diftitox vagy olyan rákellenes vizsgálati szerek esetében, amelyek nem minősülnek immunterápiának
  • Legalább 2 hét helyi sugárterápia esetén
  • Legalább 1 hét lokális retinoidok, nitrogén mustár vagy imikimod esetén

• Aktív szisztémás terápiát igénylő egyidejű rosszindulatú daganat, kivéve az adjuváns endokrin terápiát, az alábbi kivételekkel:

  • Nem zárják ki a nem melanómás bőrrákban vagy in situ méhnyakkarcinómában szenvedő betegeket sem
  • Adjuváns vagy fenntartó terápia egy másik rosszindulatú daganat kiújulásának kockázatának csökkentésére (kivéve a bőr T-sejtes limfómáját) a Washingtoni Egyetem vezető kutatójával folytatott megbeszélést követően megengedett.
  • Korábban rosszindulatú daganatokban szenvedő alanyok jogosultak, ha több mint 2 évig betegségmentesek
• Szilárd szervátültetés vagy allogén csontvelő-transzplantáció anamnézisében
• Kontrollálatlan fertőzés, amely szisztémás antimikrobiális szereket igényel: Az antibakteriális, gombaellenes és vírusellenes profilaxisban részesülő betegek nem zárhatók ki, ha minden egyéb kizárási/bevonási kritérium teljesül.
• Az aktív citomegalovírusban (CMV) szenvedő betegek (pozitív szerológia az anti-CMV IgM antitestre és negatív az anti-CMV IgG antitestre vagy pozitív CMV PCR, amelyek klinikai megnyilvánulásai az aktív CMV-fertőzéssel összhangban vannak) és terápiát igényelnek, kizárják a vizsgálatból. A fuvarozókat az intézményi irányelvek szerint ellenőrzik

• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek ismert aktív hepatitis B-je (pl. hepatitis B vírus [HBV] felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C (pl. hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatható)

  • A krónikus HBV-ben vagy HCV-ben szenvedő betegeket pozitív hepatitis B szerológiai betegeknek tekintjük: A negatív HBsAg-t és pozitív hepatitis B magantitestet (HBcAb) mutató betegeknél kimutathatatlan/negatív hepatitis B dezoxiribonukleinsav (DNS) tesztre van szükség (pl. polimeráz láncreakció [PCR] teszt) be kell vonni, és profilaktikus vírusellenes kezelést igényel, amelyet a vizsgált gyógyszer első adagja előtt kell elkezdeni, és a vizsgálati gyógyszer(ek) befejezése után körülbelül 6-12 hónapig folytatni kell.
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van), kivéve az alopecia és a neuropathia
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• A duvelisibhez vagy nivolumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a történelemben
• Azok a betegek, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely erős CYP3A4 inhibitor vagy induktor, nem kezdhetik el a vizsgálati terápiát. Azok a betegek, akik erős CYP3A4 inhibitorokat vagy induktorokat szednek, elkezdhetik a vizsgálati terápiát, ha a vizsgálati terápia megkezdése előtt 5 felezési idővel abbahagyják. Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek, többek között, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzésben, intersticiális tüdőbetegségben vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásban, pangásos szívelégtelenségben, a New York Heart Association (NYHA) fokozata >= 3, instabil angina pectoris és szívritmuszavar
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést

• A kiindulási QT intervallum Fridericia módszerével korrigált (QTcF) > 500 ms

  • Megjegyzés: A kritériumok nem vonatkoznak azokra az alanyokra, amelyek jobb vagy bal oldali kötegelágazással rendelkeznek
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a nivolumab teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya nivolumabbal történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát nivolumabbal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Azoknál a betegeknél, akiknél aktív vagy akut diverticulitis, intraabdominalis tályog, gastrointestinalis (GI) elzáródás és hasi carcinomatosis, amelyek a bélperforáció ismert rizikófaktorai voltak, fel kell mérni, hogy szükség van-e további kezelésre a vizsgálat megkezdése előtt.