M4344联合尼拉帕尼的研究
2021年6月24日 更新者：EMD Serono Research & Development Institute, Inc.
ATR 抑制剂 M4344 联合 Niraparib 在晚期实体瘤患者中的 I 期剂量递增研究，随后在具有 DNA 损伤反应 (DDR) 突变的乳腺癌患者中进行 II 期队列扩展
研究将包括3个部分。
本研究第 1 部分的目的是确定 M4344（一种共济失调性毛细血管扩张症突变和 Rad3 相关 [ATR] 抑制剂）与尼拉帕尼联合用于晚期患者的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的扩展剂量 (RDE)实体瘤。
该研究第 2 部分和第 3 部分的目的是为 ATR 和聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂 (PARPi) 在特定晚期乳腺癌参与者人群中的临床前预测协同功效提供临床概念验证(aBC) 具有未满足医疗需求的 DDR 突变。
研究概览
研究类型
介入性
阶段
- 阶段2
- 阶段1
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 各部分参赛人员：
- 有东部合作肿瘤组 (ECOG) 性能状态 0-1（ECOG 0-2 第二阶段）
- 感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的参与者如果在 6 个月内接受有效的抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到，则符合资格，前提是没有预期的药物相互作用
- 有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史的参与者如果已经接受治疗并治愈，则符合资格
- 第 1 部分的参与者：
- 参与者是否患有晚期实体瘤（晚期前列腺癌除外），对他们没有标准的护理疗法，或者常规疗法对他们的疗效不可靠，或者可以合理地预期研究干预治疗会提供临床益处
- 第 2 部分的参与者：
- 参与者是否患有晚期种系乳腺癌基因 (BRCA)1/2-突变野生型 (gBRCA1/2)-突变、聚 (ADP-核糖) 聚合酶抑制剂 (PARPi) 耐药人表皮生长因子受体 2 阴性 ( HER2)-乳腺癌。 对转移性疾病的既往化疗方案没有限制
- 至少有一个可测量病变的参与者，适合根据 RECIST 1.1 进行重复评估
- 第 3 部分的参与者：
- 参与者是否患有晚期 BRCA1/2 野生型、同源重组修复基因突变 (HRRm) 人表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2)- 乳腺癌
- 参与者之前不得在任何疾病环境中接受过 PARPi 治疗
- 所有参与者至少有一个可测量或不可测量但可评估的病变，适合根据 RECIST 1.1 进行重复评估
- 其他协议定义的纳入标准可以适用
排除标准：
- 患有临床相关（即[即]活动性）、不受控制的并发疾病的参与者，包括但不限于严重活动性感染（即 需要住院和/或静脉注射抗生素），未控制的动脉高血压，即收缩压 (BP) > 140 毫米汞柱 (mmHg)，舒张压 > 90 mmHg，症状性充血性心力衰竭（>= 纽约心脏协会分类 II 级） 、不稳定型心绞痛或心肌梗塞、需要药物治疗的心律失常、脑血管意外/中风，或任何会限制遵守研究要求的精神疾病/社会情况
- 患有正在进展和/或需要积极治疗的已知其他恶性肿瘤的参与者。 此外，参与者在任何时候都不得有骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 的已知病史或当前诊断，或者在开始治疗后 3 年内被诊断出患有另一种恶性肿瘤。 例外情况包括完全切除的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌、完全切除的原位导管癌，以及 IA 期、I 级子宫内膜样子宫内膜癌，无肌层浸润，已接受治愈性治疗
- 被诊断患有以脱氧核糖核酸 (DNA) 修复机制的遗传缺陷为特征的遗传性疾病的参与者，包括共济失调毛细血管扩张症、Nijmegen 断裂综合征、Werner 综合征、Bloom 综合征、Fanconi 贫血、着色性干皮病、Cockayne 综合征和毛发硫营养不良
- 给药后 30 天内用活疫苗或减毒活疫苗治疗
- 患有临床相关的、不受控制的并发疾病、不稳定的脑转移、患有已知的正在进展和/或需要积极治疗的其他恶性肿瘤的参与者
- 在首次研究干预前 14 天内接受过造血生长因子（例如，粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素）
- 接受质子泵抑制剂治疗的参与者在首次研究干预前至少 1 周和研究期间不能停药
- 其他协议定义的纳入标准可以适用
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：第 1A 部分（剂量递增）：Niraparib 加 M4344 每天一次
本部分将包括基线体重 < 77 千克 (kg) 或基线血小板计数 < 150, 000 每立方毫米的参与者。
M4344 与尼拉帕尼一起给药的剂量递增。
|
Niraparib 将口服给药，每天一次。
M4344 将每天一次或间歇性地与尼拉帕尼联合使用。
其他名称：
Niraparib 将在本研究第 1 部分确定的 RDE 每天口服一次。
M4344 将按照第 1A 部分中确定为 RDE 的剂量和时间表与尼拉帕尼联合使用。
其他名称：
Niraparib 将口服给药，每天一次。
niraparib 的剂量将增加到超过第 1A 部分中的剂量。
Niraparib 将以批准的剂量作为单一药物给药。
|
|
实验性的：第 1B 部分（剂量递增）：Niraparib 加 M4344 每天一次
基线体重> = 77公斤（kg）和基线血小板计数> = 150，000 /立方毫米的参与者将被纳入本部分。
M4344 将按照第 1A 部分中确定的推荐扩展剂量 (RDE) 的剂量和时间表进行给药。
niraparib 的剂量将增加到下一个更高的剂量水平。
|
Niraparib 将口服给药，每天一次。
M4344 将每天一次或间歇性地与尼拉帕尼联合使用。
其他名称：
Niraparib 将在本研究第 1 部分确定的 RDE 每天口服一次。
M4344 将按照第 1A 部分中确定为 RDE 的剂量和时间表与尼拉帕尼联合使用。
其他名称：
Niraparib 将口服给药，每天一次。
niraparib 的剂量将增加到超过第 1A 部分中的剂量。
Niraparib 将以批准的剂量作为单一药物给药。
|
|
实验性的：第 2 部分（剂量扩展）：抗 PARPi，Niraparib 加 M4344
聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPi) 耐药、种系乳腺癌 1/2 突变 (gBRCA1/2m) 人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性晚期乳腺癌 (aBC) 的参与者将接受尼拉帕尼和在第 1 部分中确定的 RDE 处的 M4344。
|
Niraparib 将口服给药，每天一次。
M4344 将每天一次或间歇性地与尼拉帕尼联合使用。
其他名称：
Niraparib 将在本研究第 1 部分确定的 RDE 每天口服一次。
M4344 将按照第 1A 部分中确定为 RDE 的剂量和时间表与尼拉帕尼联合使用。
其他名称：
Niraparib 将口服给药，每天一次。
niraparib 的剂量将增加到超过第 1A 部分中的剂量。
Niraparib 将以批准的剂量作为单一药物给药。
|
|
实验性的：第 3 部分（剂量扩展）：PARPi-naive、Niraparib
患有 PARPi 幼稚种系 BRCA1/2 野生型 (gBRCAwt) 同源重组修复基因突变 (HRRm) 晚期乳腺癌 (aBC) 的参与者将随机接受尼拉帕尼作为单一药物。
|
Niraparib 将口服给药，每天一次。
Niraparib 将在本研究第 1 部分确定的 RDE 每天口服一次。
Niraparib 将口服给药，每天一次。
niraparib 的剂量将增加到超过第 1A 部分中的剂量。
Niraparib 将以批准的剂量作为单一药物给药。
|
|
实验性的：第 3 部分（剂量扩展）：PARPi 初始、Niraparib 加 M4344
患有 PARPi 幼稚种系 BRCA1/2 野生型 (gBRCAwt) 同源重组修复基因突变 (HRRm) 晚期乳腺癌 (aBC) 的参与者将随机接受尼拉帕尼和 M4344 的联合治疗，如本研究第 1 部分所述.
|
Niraparib 将口服给药，每天一次。
M4344 将每天一次或间歇性地与尼拉帕尼联合使用。
其他名称：
Niraparib 将在本研究第 1 部分确定的 RDE 每天口服一次。
M4344 将按照第 1A 部分中确定为 RDE 的剂量和时间表与尼拉帕尼联合使用。
其他名称：
Niraparib 将口服给药，每天一次。
niraparib 的剂量将增加到超过第 1A 部分中的剂量。
Niraparib 将以批准的剂量作为单一药物给药。
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
|
第 1 部分 A 和 B：具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：第 1 天到第 28 天
|
第 1 天到第 28 天
|
|
第 1 A 部分和 B 部分：出现治疗突发不良事件 (TEAE)、严重 TEAE 和治疗相关 TEAE 的参与者人数
大体时间：从基线到 6.5 个月
|
从基线到 6.5 个月
|
|
第 2 部分：根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版由研究者评估的客观反应 (OR)
大体时间：从基线到疾病进展（评估长达大约 1 年）
|
从基线到疾病进展（评估长达大约 1 年）
|
|
第 3 部分：研究者根据 RECIST 1.1 版评估的无进展生存期 (PFS)
大体时间：从基线到疾病进展或死亡（评估长达大约 1 年）
|
从基线到疾病进展或死亡（评估长达大约 1 年）
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
第 1 A 部分和 B 部分：生命体征、12 导联心电图 (ECG) 评估结果和实验室参数与基线相比具有临床显着变化的参与者人数
大体时间：从基线到 6.5 个月
|
将报告在生命体征、12 导联心电图 (ECG) 评估结果和实验室参数方面与基线相比具有临床显着变化的参与者人数。
|
从基线到 6.5 个月
|
|
第 1A 部分和 B 部分：根据 RECIST 1.1 版由研究者评估的客观反应 (OR)
大体时间：从基线到疾病进展（评估长达约 6.5 个月）
|
从基线到疾病进展（评估长达约 6.5 个月）
|
|
|
第 1 部分 A 和 B：M4344、M4344 和 Niraparib 的代谢物从时间零到最后采样时间（AUC 0-tlast）的浓度-时间曲线下面积
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344、M4344 的代谢物和 Niraparib 的一个给药间隔 (AUC0-tau) 内的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344、M4344 和 Niraparib 的代谢物的一个给药间隔（AUC0-tau/剂量）内浓度-时间曲线下的剂量归一化面积
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344、M4344 代谢物和 Niraparib 从零时间到最后采样时间（AUC0-最后/剂量）的浓度-时间曲线下的剂量归一化面积
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344、M4344 和 Niraparib 的代谢物从时间零到无穷大 (AUC0-inf) 的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344、M4344 代谢物和 Niraparib 的浓度-时间曲线下的剂量归一化面积从时间零（给药时间）外推到无穷大（AUC0-inf/剂量）
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344、M4344 和 Niraparib 的代谢物从时间 tlast 外推到无穷大 (AUCextra%) 的浓度下面积
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344、M4344 代谢物和 Niraparib 的血浆表观全身清除率 (CL/f)
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344、M4344 的代谢物和 Niraparib 的血管外给药 (CLss/F) 后在稳态下从血浆中的表观全身清除率
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344 的最大观察浓度 (Cmax)、M4344 的代谢物和 Niraparib
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344、M4344 和 Niraparib 的代谢物的剂量归一化最大观察浓度（Cmax/剂量）
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：在 M4344、M4344 和 Niraparib 的代谢物下一次给药前即刻观察到的血浆浓度（谷值）
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344 的代谢物和 Niraparib 的一个给药间隔内血浆浓度-时间曲线下面积的代谢比率
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344 的最大观察浓度 MR(Cmax)、M4344 和 Niraparib 的代谢物的代谢比率
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344 的 AUCtau (Racc[AUCtau])、M4344 的代谢物和 Niraparib 的蓄积率
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344、M4344 代谢物和 Niraparib 的最大观察浓度 (Racc[Cmax]) 的累积比
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344、M4344 和 Niraparib 的代谢物的表观终末半衰期 (t1/2)
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344、M4344 的代谢物和 Niraparib 达到最大血浆浓度 (tmax) 的时间
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 1A 部分和 B 部分：M4344、M4344 的代谢物和 Niraparib 的血管外给药后终末期的表观分布容积 (Vz/F)
大体时间：第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
第 1 周期第 1 天到第 4 周期第 1 天以及之后第 1 天的每个第二周期（每个周期为 28 天），评估长达约 6.5 个月
|
|
|
第 2 部分和第 3 部分：发生治疗突发不良事件 (TEAE)、严重 TEAE 和治疗相关 TEAE 的参与者人数
大体时间：从基线到 1 年
|
将报告在生命体征、12 导联心电图 (ECG) 评估结果和实验室参数方面与基线相比具有临床显着变化的参与者人数。
|
从基线到 1 年
|
|
第 2 部分和第 3 部分：生命体征、12 导联心电图 (ECG) 评估结果和实验室参数与基线相比具有临床显着变化的参与者人数
大体时间：从基线到 1 年
|
从基线到 1 年
|
|
|
第 2 部分：研究者根据 RECIST 1.1 版评估的无进展生存期 (PFS)
大体时间：从基线到疾病进展或死亡（评估长达大约 1 年）
|
从基线到疾病进展或死亡（评估长达大约 1 年）
|
|
|
第 2 部分和第 3 部分：总生存期 (OS)
大体时间：从基线到研究结束或死亡，以先到者为准（评估最多约 1 年）
|
从基线到研究结束或死亡，以先到者为准（评估最多约 1 年）
|
|
|
第 2 部分和第 3 部分：根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版的反应持续时间 (DOR)
大体时间：从基线到疾病进展或死亡（评估长达大约 1 年）
|
从基线到疾病进展或死亡（评估长达大约 1 年）
|
|
|
第 3 部分：研究者根据 RECIST 1.1 版评估的客观反应 (OR)
大体时间：从基线到疾病进展（评估长达大约 1 年）
|
从基线到疾病进展（评估长达大约 1 年）
|
|
|
第 2 部分和第 3 部分：M4344 的浓度、M4344 的代谢物和 Niraparib
大体时间：第 1 周期，第 1 天到第 2 周期第 1 天，随后每隔一个周期第 1 天（每个周期为 28 天），评估长达大约 1 年
|
第 1 周期，第 1 天到第 2 周期第 1 天，随后每隔一个周期第 1 天（每个周期为 28 天），评估长达大约 1 年
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (预期的)
2020年12月1日
初级完成 (预期的)
2023年9月1日
研究完成 (预期的)
2023年9月1日
研究注册日期
首次提交
2020年11月27日
首先提交符合 QC 标准的
2020年11月27日
首次发布 (实际的)
2020年12月7日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年6月30日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年6月24日
最后验证
2021年6月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- MS201922_0010
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
根据公司政策，在欧盟和美国批准新产品或批准产品的新适应症后，EMD Serono 将共享研究方案、匿名患者水平和研究水平数据以及来自患者临床试验的编辑临床研究报告根据要求，与合格的科学和医学研究人员进行合法研究。
有关如何请求数据的更多信息，请访问我们的网站 https://www.emdgroup.com/en/research/our-approach-to-research-and-development/healthcare/clinical-trials/commitment-responsible-data -sharing.html
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.