Ribociclib 在基于种族的队列中的药代动力学和药物基因组学 (LEANORA)

纳入标准：

• 必须在任何筛选程序之前获得签署的知情同意书。
• 知情同意时年龄≥18岁的女性
• 那些自我认定为非裔美国人或黑人的人有资格参加相应的队列
• 那些自我认定为非西班牙裔白人的人有资格参加相应的队列
• 绝经后或绝经前。 患者在签署知情同意书时具有已知的绝经状态。 如果出现以下情况，则认为患者已绝经： i) 她之前曾接受过双侧卵巢切除术； ii) 年龄≥ 60 岁； iii) 年龄<60 岁并且闭经 12 个月或更长时间（在没有化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制的情况下）并且促卵泡激素 (FSH) 和雌二醇在绝经后范围内符合当地正常范围。 所有其他不符合绝经后状态标准的患者均被视为绝经前患者，将接受戈舍瑞林治疗卵巢抑制
• 根据样本量计算（第 9.1 节），每个基于种族的队列都有预定数量的具有每种 CYP3A5 表型的患者。 将对患者进行 CYP3A5 筛查： - 非洲裔美国人或黑人（至少 3 名参与者是 CYP3A5 弱代谢者，不超过 15 名参与者是 CYP3A5 中间或正常代谢者）； - 非西班牙裔白人（至少 3 名参与者是 CYP3A5 中间或正常代谢者，不超过 15 名参与者是 CYP3A5 弱代谢者）
• 患者患有不适合治愈性治疗的晚期（局部区域复发或转移性）乳腺癌
• 允许经过治疗的、稳定的和无症状的脑转移
• ECOG 体能状态 0-3
• 雌激素受体 (ER) 阳性和/或孕激素受体 (PR) 阳性肿瘤（≥1% 阳性染色细胞）的记录基于最近的肿瘤活检（如果不同活检的结果在激素受体方面不一致，请与首席研究员讨论阳性）使用符合当地标准的检测方法。
• 基于最近肿瘤活检的局部检测记录的 HER2 阴性肿瘤：HER2 阴性肿瘤被确定为免疫组织化学评分 0/1+ 或通过当前 ASCO/CAP（美国学会）定义的原位杂交（FISH/CISH/SISH）阴性临床肿瘤学/美国病理学家学院）指南。 根据当前 ASCO/CAP 指南，HER2 原位杂交结果不明确的患者符合条件，只要他们没有接受过并且没有计划接受抗 HER2 治疗。
• 必须能够理解和遵守协议中概述的参数，并且能够在开始任何筛选或研究特定程序之前签署并注明日期并获得 IRB 批准的知情同意书。
• 患者必须能够吞咽 ribociclib 片剂。
• 患者必须能够与研究者沟通并遵守研究程序的要求。

• 根据以下实验室值的定义，患者具有足够的骨髓和器官功能：

  1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,200/mm；患者必须能够在获取样本前 2 周内在没有接受集落刺激因子的情况下满足标准
  2. 血小板≥100,000/mm3；患者必须能够在获取样本前 2 周内未接受输血而符合标准
  3. 血红蛋白 ≥ 8 g/dL；患者必须能够在获取样本前 2 周内未接受输血而符合标准
  4. 估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥ 30 mL/min/1.73m2 根据 CKD EPI 公式
  5. 总胆红素 < ULN，吉尔伯特综合征患者除外，如果总胆红素 ≤ 3.0 × ULN 或直接胆红素 ≤ 1.5 × ULN，则可能仅包括在内。
  6. 天冬氨酸转氨酶 (AST) < 2.5 × ULN，肝转移患者除外，只有当 AST <5 × ULN 时才包括在内。
  7. 丙氨酸转氨酶 (ALT) < 2.5 × ULN，肝转移患者除外，只有当 ALT < 5 × ULN 时才包括在内。
  8. 碱性磷酸酶≤2.5 x ULN（如果存在骨转移，则≤5.0 x ULN）

• 患者的以下实验室值必须在正常范围内或通过补充剂校正到正常范围内，或者根据研究者不具有临床意义

  1. 钠
  2. 钾
  3. 钙

• 以下测试不是必需的。 但是，如果结果可用，则值应如下所示：

  • INR ≤ 1.5（除非患者正在接受抗凝剂治疗，并且在研究药物首次给药前 7 天内 INR 处于该抗凝剂的预期用途治疗范围内）。
  • 镁在正常范围内或通过补充剂纠正到正常范围内，或者根据研究者没有临床意义。

• 标准 12 导联心电图值定义为（从基线心电图获得）：

  1. 筛选时的 QTc 间期 < 450 毫秒（使用 Fridericia 校正）
  2. 平均静息心率 >= 50 bpm（由心电图确定）

排除标准：

• 根据研究者的判断，患有症状性内脏疾病或任何使患者不适合内分泌治疗的疾病负担的患者。
• 患者目前开了 CDK4/6 抑制剂（例如，ribociclib、abemaciclib 或 palbociclib）。
• 中枢神经系统 (CNS) 有症状或未经治疗的转移患者
• 肝移植或同种异体骨髓移植史
• 已知对 ribociclib 的任何赋形剂（例如 ribociclib 片剂涂层含有大豆卵磷脂，因此对花生或大豆）或氟维司群过敏的患者不应服用。
• 患者同时使用研究方案以外的其他抗癌疗法（例如，来曲唑、氟维司群、戈舍瑞林、亮丙瑞林）。 任何其他先前的新/辅助抗癌治疗必须在 ribociclib 开始日期之前停止至少 5 个半衰期或 7 天，以较长者为准。
• 患者在开始研究药物前 14 天内进行过大手术或尚未从主要毒性中恢复
• 患者尚未从与先前抗癌治疗相关的急性临床和实验室毒性中恢复至 NCI CTCAE v5.0 ≤ 1 级（脱发、神经病变和闭经或研究者认为不认为对患者安全风险的其他毒性除外）。
• 患者在 ribociclib 开始前已接受≤ 4 周的扩展野放疗或≤ 2 周的有限野放疗，并且尚未从此类治疗的相关副作用中恢复到 1 级或更好（脱发或其他不被视为安全性的毒性除外）患者的风险由研究者自行决定）。
• 患者患有并发恶性肿瘤，但充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌、1 期黑色素瘤或根治性切除的原位宫颈癌除外。 在获得研究 PI 的批准后，患者可能仍患有并发恶性肿瘤。
• 患者有胃肠道 (GI) 功能受损或可能显着改变研究药物吸收的 GI 疾病（例如，不受控制的溃疡病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
• 患者有任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，这些状况会对患者造成不可接受的安全风险，禁止患者参与临床研究，或损害对协议的遵守。

• 患者患有临床上显着的、不受控制的心脏病或有发生 QT 间期延长的重大风险，包括以下任何一项：

  1. 进入研究前 6 个月内有记录的心肌梗塞 (MI)、心绞痛、冠状动脉介入治疗或心包炎
  2. 有记录的心肌病、充血性心力衰竭、瓣膜性心脏病、先天性心脏病或既往心脏手术史
  3. 左心室射血分数 (LVEF) < 50%（非强制性检测）
  4. 长 QT 综合征、心脏通道病、特发性猝死家族史、先天性长 QT 综合征或通道病的个人诊断
  5. 尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的个人风险因素包括未纠正的低钾血症、低镁血症，或需要具有延长 QT 间期的已知风险和/或已知会导致 TdP 且无法停药或无法用安全替代药物替代的伴随药物（例如 5 个半衰期内或开始研究药物前 7 天，以较长者为准）
  6. 有临床意义的心律失常或传导异常，包括但不限于室性心动过速、房性心动过速、左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、QRS 延长（大于 120 毫秒）、室内传导延迟、高级房室传导阻滞（例如 双束阻滞、Mobitz II 型和三度 AV 阻滞）
  7. 不受控制的高血压
  8. 无法确定 QTc 间期

• 患者目前正在接受以下任何物质，并且不能在第 1 周期第 1 天前 7 天停药：

  1. 伴随药物、草药补充剂和/或水果是 CYP3A4/5 的强诱导剂或抑制剂。
  2. 治疗窗窄且主要通过 CYP3A4/5 代谢的药物

  3. 已知皮质类固醇如地塞米松和泼尼松的长期给药会导致 CYP3A 酶的诱导，从而可能将瑞博西尼药物暴露降低至亚治疗水平。 瑞博西尼研究治疗期间不应给予全身性皮质类固醇治疗，以下情况除外：

     • 局部应用（例如用于皮疹）、吸入喷雾剂（例如用于阻塞性气道疾病）、滴眼液或局部注射（例如 关节内）
     • 短期（< 5 天）全身性皮质类固醇激素≤ 4 mg 地塞米松的抗炎效力（例如用于慢性阻塞性肺病或作为止吐药）。
     • 延长 QTc 间期的药物。
• 无法遵守学习要求。
• 会限制遵守研究要求的精神疾病或社会状况。
• 患有有临床意义的肝病，包括活动性病毒性肝炎或其他已知肝炎、当前酗酒或肝硬化的患者。

• 已知活动性乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性）或已知活动性丙型肝炎（定义为通过聚合酶链反应 [PCR] 检测丙型肝炎病毒载量呈阳性）。

  • 既往乙型肝炎病毒 (HBV) 感染或已解决的 HBV 感染（定义为 HBsAg 检测阴性和乙型肝炎核心抗原 [抗-HBc] 抗体检测阳性）的患者符合条件。
  • 丙型肝炎抗体阳性且 PCR 定量丙型肝炎阴性且无临床/实验室肝硬化证据的患者符合条件。 已完成 HCV 治愈性治疗的患者如果满足所有其他入组参数，则符合资格。
  • 患者无需接受 HBV 或 HCV 检测即可入组

• 已知不受控制的 HIV 感染定义为以下 3 个标准中的任何一个：

  • CD4计数≤350个细胞/μL；或者
  • 血清HIV病毒载量≥400拷贝/mL；或者
  • 如果研究者认为抗逆转录病毒治疗是必要的或适当的，则在用研究药物治疗前已服用抗逆转录病毒疗法 < 4 周。
  • 患者无需接受 HIV 检测即可入组。