Farmacocinética y farmacogenómica de ribociclib en cohortes basadas en la raza (LEANORA)

Criterios de inclusión:

• Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento de detección.
• Mujer ≥18 años en el momento del consentimiento informado
• Aquellos que se identifican a sí mismos como afroamericanos o negros son elegibles para esa cohorte respectiva
• Aquellos que se identifican a sí mismos como blancos no hispanos son elegibles para esa cohorte respectiva
• Postmenopáusicas o premenopáusicas. El paciente tiene un estado menopáusico conocido en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado. La paciente se considera posmenopáusica si: i) ha tenido una ovariectomía bilateral previa; ii) tiene una edad ≥ 60 años; iii) tiene menos de 60 años y ha tenido amenorrea durante 12 meses o más (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica) y hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol en el rango posmenopáusico según los rangos locales normales. Todas las demás pacientes que no cumplen los criterios para el estado posmenopáusico se consideran premenopáusicas y recibirán goserelina para la supresión ovárica.
• Cada cohorte basada en la raza tiene un número predeterminado de pacientes con cada fenotipo CYP3A5 según el cálculo del tamaño de la muestra (sección 9.1). Los pacientes serán evaluados para CYP3A5: - afroamericanos o negros (al menos 3 participantes que sean metabolizadores lentos de CYP3A5, no más de 15 participantes que sean metabolizadores intermedios o normales de CYP3A5); - Blancos no hispanos (al menos 3 participantes que sean metabolizadores intermedios o normales de CYP3A5, no más de 15 participantes que sean metabolizadores lentos de CYP3A5)
• El paciente tiene cáncer de mama avanzado (loco-regionalmente recurrente o metastásico) no susceptible de tratamiento curativo
• Se permiten metástasis cerebrales tratadas, estables y asintomáticas.
• Estado funcional ECOG 0-3
• Documentación de tumor con receptor de estrógeno (ER) positivo y/o receptor de progesterona (PR) positivo (≥1 % de células teñidas positivas) según la biopsia tumoral más reciente (discutir con el investigador principal si los resultados de diferentes biopsias son discordantes en términos de receptor hormonal). positividad) utilizando un ensayo consistente con los estándares locales.
• Tumor HER2 negativo documentado según las pruebas locales en la biopsia tumoral más reciente: el tumor HER2 negativo se determina como un puntaje inmunohistoquímico de 0/1+ o negativo por hibridación in situ (FISH/CISH/SISH) definido por ASCO/CAP actual (American Society de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Americanos). Los pacientes con resultados equívocos de hibridación in situ de HER2 de acuerdo con las pautas actuales de ASCO/CAP son elegibles, siempre que no hayan recibido y no estén programados para recibir tratamiento anti-HER2.
• Debe ser capaz de comprender y cumplir con los parámetros descritos en el protocolo y poder firmar y fechar el consentimiento informado, aprobado por el IRB, antes del inicio de cualquier procedimiento de detección o estudio específico.
• El paciente debe poder tragar las tabletas de ribociclib.
• El paciente debe poder comunicarse con el investigador y cumplir con los requisitos de los procedimientos del estudio.

• El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1200/mm; Los pacientes deben poder cumplir con los criterios sin recibir factores estimulantes de colonias dentro de las 2 semanas antes de obtener la muestra.
  2. plaquetas ≥ 100.000/mm3; Los pacientes deben poder cumplir con los criterios sin recibir la transfusión dentro de las 2 semanas antes de obtener la muestra.
  3. Hemoglobina ≥ 8 g/dL; Los pacientes deben poder cumplir con los criterios sin recibir la transfusión dentro de las 2 semanas antes de obtener la muestra.
  4. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 según la ecuación CKD EPI
  5. Bilirrubina total < ULN excepto para pacientes con síndrome de Gilbert que solo pueden incluirse si la bilirrubina total es ≤ 3,0 × ULN o bilirrubina directa ≤ 1,5 × ULN.
  6. Aspartato transaminasa (AST) < 2,5 × LSN, excepto pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si la AST es < 5 × LSN.
  7. Alanina transaminasa (ALT) < 2,5 × LSN, excepto pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si la ALT es < 5 × LSN.
  8. Fosfatasa alcalina ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN si hay metástasis óseas)

• El paciente debe tener los siguientes valores de laboratorio dentro de los límites normales o corregidos dentro de los límites normales con suplementos, o no son clínicamente significativos según el investigador

  1. Sodio
  2. Potasio
  3. Calcio

• Las siguientes pruebas no son necesarias. Sin embargo, si los resultados están disponibles, los valores deben ser los siguientes:

  • INR ≤ 1,5 (a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulantes y el INR esté dentro del rango terapéutico de uso previsto para ese anticoagulante dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio).
  • Magnesio dentro de los límites normales o corregido dentro de los límites normales con suplementos, o no es clínicamente significativo según el investigador.

• Valores estándar de electrocardiograma de 12 derivaciones definidos como (obtenidos a partir del electrocardiograma de referencia):

  1. Intervalo QTc en la selección < 450 ms (usando la corrección de Fridericia)
  2. Frecuencia cardíaca media en reposo >= 50 lpm (determinada a partir del electrocardiograma)

Criterio de exclusión:

• Paciente con enfermedad visceral sintomática o cualquier carga de enfermedad que haga que el paciente no sea elegible para la terapia endocrina según el criterio del investigador.
• Al paciente se le recetó actualmente un inhibidor de CDK4/6 (p. ej., ribociclib, abemaciclib o palbociclib).
• Pacientes con metástasis sintomáticas o no tratadas en el sistema nervioso central (SNC)
• Antecedentes de trasplante hepático o trasplante alogénico de médula ósea
• Paciente con hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de ribociclib (p. El recubrimiento de los comprimidos de ribociclib contiene lecitina de soja y, por lo tanto, no debe ser tomado por pacientes alérgicos al cacahuete o a la soja) o al fulvestrant.
• El paciente está utilizando simultáneamente otra terapia contra el cáncer además de las del protocolo del estudio (p. ej., letrozol, fulvestrant, goserelin, leuprolide). Cualquier otra terapia anticancerígena neo-/adyuvante anterior debe suspenderse al menos 5 semividas o 7 días, lo que sea más largo, antes de la fecha de inicio de ribociclib.
• El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de las toxicidades importantes
• El paciente no se ha recuperado de las toxicidades clínicas y de laboratorio agudas relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores hasta el grado ≤ 1 de NCI CTCAE v5.0 (excepto alopecia, neuropatía y amenorrea u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador).
• El paciente ha recibido radioterapia de campo extendido ≤ 4 semanas o radioterapia de campo limitado ≤ 2 semanas antes del inicio de ribociclib y no se ha recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (a excepción de la alopecia u otras toxicidades que no se consideran una seguridad). riesgo para el paciente a discreción del investigador).
• El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente, con la excepción de carcinoma de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, melanoma en estadio 1 o carcinoma de cuello uterino in situ resecado de forma curativa. Los pacientes aún pueden inscribirse con una neoplasia maligna concurrente después de recibir la aprobación del IP del estudio.
• El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedades ulcerosas no controladas, náuseas, vómitos, diarrea no controlados, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables para el paciente, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo.

• El paciente tiene una enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa o tiene un riesgo significativo de desarrollar una prolongación del intervalo QT, incluido cualquiera de los siguientes:

  1. Infarto de miocardio (IM) documentado, angina de pecho, intervención de la arteria coronaria o pericarditis dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
  2. Miocardiopatía documentada, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardíaca valvular, enfermedad cardíaca congénita o cirugía cardíaca previa
  3. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% (la prueba no es obligatoria)
  4. Diagnóstico personal de síndrome de QT prolongado, canalopatías cardíacas, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática, síndrome de QT prolongado congénito o canalopatías
  5. Factores de riesgo personales para Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipopotasemia no corregida, hipomagnesemia o necesidad de medicamentos concomitantes con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan TdP que no se pueden suspender o reemplazar con medicamentos alternativos seguros (p. dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio, lo que sea más largo)
  6. Arritmias cardíacas clínicamente significativas o anomalías de la conducción, incluidas, entre otras, taquicardia ventricular, taquiarritmia auricular, bloqueo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha, prolongación del QRS (más de 120 ms), retraso de la conducción intraventricular, bloqueo AV de alto grado (p. bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
  7. Hipertensión no controlada
  8. Incapacidad para determinar el intervalo QTc

• El paciente está recibiendo actualmente cualquiera de las siguientes sustancias y no se puede suspender 7 días antes del Día 1 del Ciclo 1:

  1. Medicamentos concomitantes, suplementos herbales y/o frutas que son inductores o inhibidores fuertes de CYP3A4/5.
  2. Medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5

  3. Se sabe que la dosificación crónica de corticosteroides como la dexametasona y la prednisona conduce a la inducción de las enzimas CYP3A, lo que reduce potencialmente la exposición al fármaco ribociclib a niveles subterapéuticos. No se debe administrar tratamiento con corticosteroides sistémicos durante el tratamiento del estudio con ribociclib, excepto para:

     • Aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intra-articular)
     • Una duración corta (< 5 días) de corticosteroides sistémicos ≤ a la potencia antiinflamatoria de 4 mg de dexametasona (por ejemplo, para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o como antiemético).
     • Medicamentos que prolongan el intervalo QTc.
• Incapacidad para cumplir con los requisitos de estudio.
• Enfermedad psiquiátrica o situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes con enfermedad hepática clínicamente significativa, incluyendo hepatitis viral activa u otra hepatitis conocida, abuso actual de alcohol o cirrosis.

• Hepatitis B activa conocida (definida como tener un antígeno de superficie de hepatitis B positivo [HBsAg]) o hepatitis C activa conocida (definida como una prueba positiva para la carga viral de hepatitis C por reacción en cadena de la polimerasa [PCR]).

  • Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc] positiva) son elegibles.
  • Los pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos Y hepatitis C cuantitativa negativa por PCR Y sin evidencia clínica/de laboratorio de cirrosis son elegibles. Los pacientes que hayan completado la terapia curativa para el VHC son elegibles si cumplen con todos los demás parámetros para la inscripción.
  • Los pacientes no están obligados a someterse a pruebas de VHB o VHC para la inscripción

• Infección por VIH no controlada conocida definida como cualquiera de los 3 criterios siguientes:

  • Recuentos de CD4 ≤ 350 células/μL; o
  • Carga viral del VIH en suero ≥ 400 copias/mL; o
  • Haber estado tomando un régimen antirretroviral durante < 4 semanas antes del tratamiento con los medicamentos del estudio si el investigador considera que la terapia antirretroviral es necesaria o apropiada.
  • Los pacientes no están obligados a someterse a pruebas de VIH para la inscripción.