Farmakokinetik og farmakogenomik af Ribociclib i racebaserede kohorter (LEANORA)

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykke skal indhentes forud for eventuelle screeningsprocedurer.
• Kvinde ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• De, der selv identificerer sig som afroamerikanere eller sorte, er berettigede til den respektive kohorte
• De, der selv identificerer sig som ikke-spansktalende hvide, er berettigede til den respektive kohorte
• Postmenopausal eller præmenopausal. Patienten har en kendt menopausal status på tidspunktet for underskriften på den informerede samtykkeerklæring. Patienten betragtes som postmenopausal, hvis: i) hun tidligere har haft bilateral ooforektomi; ii) er alder ≥ 60 år; iii) er en alder <60 år og har haft amenoré i 12 eller flere måneder (i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppression) og follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiol i det postmenopausale område pr. lokale normalområder. Alle andre patienter, som ikke opfylder kriterierne for postmenopausal status, betragtes som præmenopausale og vil modtage goserelin til ovarieundertrykkelse
• Hver racebaseret kohorte har et forudbestemt antal patienter med hver CYP3A5-fænotype i henhold til prøvestørrelsesberegningen (afsnit 9.1). Patienterne vil blive screenet for CYP3A5: - African American eller Black (mindst 3 deltagere, der er CYP3A5-fattige metabolisatorer, ikke mere end 15 deltagere, der er CYP3A5-mellem- eller normale metabolisatorer); - Ikke-spansktalende hvid (mindst 3 deltagere, der er CYP3A5-mellem- eller normale metabolisatorer, ikke mere end 15 deltagere, der er CYP3A5-fattige metabolisatorer)
• Patienten har fremskreden (lokoregionalt tilbagevendende eller metastatisk) brystkræft, der ikke er modtagelig for helbredende behandling
• Behandlede, stabile og asymptomatiske hjernemetastaser er tilladt
• ECOG ydeevne status 0-3
• Dokumentation af østrogenreceptor (ER) positiv og/eller progesteronreceptor (PR) positiv tumor (≥1 % positive farvede celler) baseret på seneste tumorbiopsi (diskuter med hovedforskeren, hvis resultaterne i forskellige biopsier er uenige med hensyn til hormonreceptor positivitet) ved at anvende et assay i overensstemmelse med lokale standarder.
• Dokumenteret HER2-negativ tumor baseret på lokal test på seneste tumorbiopsi: HER2-negativ tumor bestemmes som immunhistokemi score 0/1+ eller negativ ved in situ hybridisering (FISH/CISH/SISH) defineret af nuværende ASCO/CAP (American Society) of Clinical Oncology/College of American Pathologists) retningslinjer. Patienter med tvetydige HER2 in situ hybridiseringsresultater i henhold til gældende ASCO/CAP retningslinjer er kvalificerede, så længe de ikke har modtaget og ikke er planlagt til at modtage anti-HER2 behandling.
• Skal være i stand til at forstå og overholde parametre som skitseret i protokollen og være i stand til at underskrive og datere det informerede samtykke, godkendt af IRB, før påbegyndelse af enhver screening eller undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Patienten skal være i stand til at sluge ribociclib-tabletter.
• Patienten skal være i stand til at kommunikere med investigator og overholde kravene i undersøgelsesprocedurerne.

• Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.200/mm; Patienter skal være i stand til at opfylde kriterierne uden modtagelse af kolonistimulerende faktorer inden for 2 uger før prøveudtagning
  2. Blodplader ≥ 100.000/mm3; Patienter skal være i stand til at opfylde kriterierne uden modtagelse af transfusion inden for 2 uger før prøveudtagning
  3. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL; Patienter skal være i stand til at opfylde kriterierne uden modtagelse af transfusion inden for 2 uger før prøveudtagning
  4. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 ifølge CKD EPI-ligningen
  5. Total bilirubin < ULN bortset fra patienter med Gilberts syndrom, som kun må inkluderes, hvis total bilirubin er ≤ 3,0 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  6. Aspartattransaminase (AST) < 2,5 × ULN, bortset fra patienter med levermetastaser, som kun inkluderes, hvis ASAT er <5 × ULN.
  7. Alanintransaminase (ALT) < 2,5 × ULN, bortset fra patienter med levermetastaser, som kun inkluderes, hvis ALAT er < 5 × ULN.
  8. Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN, hvis knoglemetastaser er til stede)

• Patienten skal have følgende laboratorieværdier inden for normale grænser eller korrigeret til inden for normale grænser med kosttilskud, eller er ikke klinisk signifikante ifølge investigator

  1. Natrium
  2. Kalium
  3. Calcium

• Følgende test er ikke nødvendige. Men hvis resultater er tilgængelige, bør værdierne være som følger:

  • INR ≤ 1,5 (medmindre patienten får antikoagulantia, og INR er inden for det terapeutiske område for den påtænkte anvendelse for det pågældende antikoagulant inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet).
  • Magnesium inden for normale grænser eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud, eller er ikke klinisk signifikant ifølge investigator.

• Standard 12-aflednings elektrokardiogramværdier defineret som (opnået fra baseline elektrokardiogram):

  1. QTc-interval ved screening < 450 ms (ved hjælp af Fridericias korrektion)
  2. Gennemsnitlig hvilepuls >= 50 bpm (bestemt ud fra elektrokardiogrammet)

Ekskluderingskriterier:

• Patient med symptomatisk visceral sygdom eller enhver sygdomsbyrde, der gør patienten ude af stand til endokrin behandling efter investigators vurdering.
• Patienten har i øjeblikket ordineret en CDK4/6-hæmmer (f.eks. ribociclib, abemaciclib eller palbociclib).
• Patienter med symptomatisk eller ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS).
• Anamnese med levertransplantation eller allogen knoglemarvstransplantation
• Patient med kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i ribociclib (f. ribociclib tabletter coating indeholder sojalecithin og bør derfor ikke tages af patienter, der er allergiske over for jordnødder eller soja) eller fulvestrant.
• Patienten bruger samtidig anden anti-cancerterapi ud over dem i undersøgelsesprotokollen (f.eks. letrozol, fulvestrant, goserelin, leuprolid). Enhver anden tidligere neo-/adjuverende anti-cancerbehandling skal stoppes mindst 5 halveringstider eller 7 dage, alt efter hvad der er længst, før startdatoen for ribociclib.
• Patienten har gennemgået en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter større toksiciteter
• Patienten er ikke kommet sig efter akutte kliniske og laboratoriemæssige toksiciteter relateret til tidligere anticancerterapier til NCI CTCAE v5.0 grad ≤ 1 (bortset fra alopeci, neuropati og amenoré eller andre toksiciteter, der efter investigator ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten).
• Patienten har modtaget udvidet feltstrålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltstrålebehandling ≤ 2 uger før påbegyndelse af ribociclib og er ikke kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (med undtagelse af alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhed risiko for patienten efter investigatorens skøn).
• Patienten har en samtidig malignitet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudcarcinom, stadium 1 melanom eller kurativt resekeret cervikal carcinom in situ. Patienter kan stadig tilmeldes med en samtidig malignitet efter at have modtaget godkendelse fra undersøgelsens PI.
• Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet signifikant (f.eks. ukontrollerede ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici for patienten, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen.

• Patienten har en klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom, eller som har en betydelig risiko for at udvikle QT-forlængelse, herunder et af følgende:

  1. Dokumenteret myokardieinfarkt (MI), angina pectoris, koronararterieintervention eller pericarditis inden for 6 måneder før studiestart
  2. Dokumenteret kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt, hjerteklapsygdom, medfødt hjertesygdom eller tidligere hjertekirurgi
  3. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % (test er ikke obligatorisk)
  4. Personlig diagnose af langt QT-syndrom, hjertekanalopatier, familiehistorie med idiopatisk pludselig død, medfødt lang QT-syndrom eller kanalopatier
  5. Personlige risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP), herunder ukorrigeret hypokaliæmi, hypomagnesæmi eller behov for samtidig medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage TdP, som ikke kan seponeres eller erstattes af sikker alternativ medicin (f. inden for 5 halveringstider eller 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet, alt efter hvad der er længst)
  6. Klinisk signifikante hjertearytmier eller ledningsabnormiteter, inklusive, men ikke begrænset til ventrikulær takykardi, atriel takyarytmi, venstre bundt grenblok, højre bundt grenblok, QRS forlængelse (større end 120 ms), intraventrikulær ledningsforsinkelse, højgradig AV-blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok)
  7. Ukontrolleret hypertension
  8. Manglende evne til at bestemme QTc-intervallet

• Patienten får i øjeblikket et af følgende stoffer og kan ikke seponeres 7 dage før cyklus 1 dag 1:

  1. Samtidig medicin, naturlægemidler og/eller frugter, der er stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5.
  2. Medicin, der har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5

  3. Kronisk dosering af kortikosteroider såsom dexamethason og prednison er kendt for at føre til induktion af CYP3A-enzymer og derved potentielt reducere eksponeringen af ​​ribociclib-lægemidlet til subterapeutiske niveauer. Systemisk kortikosteroidbehandling bør ikke gives under undersøgelsesbehandlingen med ribociclib, bortset fra:

     • Topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalationsspray (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær)
     • En kort varighed (< 5 dage) af systemiske kortikosteroider ≤ til den antiinflammatoriske styrke på 4 mg dexamethason (f.eks. til kronisk obstruktiv lungesygdom eller som et antiemetikum).
     • Medicin, der forlænger QTc-intervallet.
• Manglende evne til at overholde studiekrav.
• Psykiatrisk sygdom eller social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Patienter med klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral eller anden kendt hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller cirrhose.

• Kendt aktiv hepatitis B (defineret som havende et positivt hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]) eller kendt aktiv hepatitis C (defineret som en positiv test for hepatitis C virusbelastning ved polymerasekædereaktion [PCR]).

  • Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ HBsAg test og et positivt antistof mod hepatitis B kerne antigen [anti-HBc] antistof test) er kvalificerede.
  • Patienter med positivt hepatitis C-antistof OG negativ kvantitativ hepatitis C ved PCR OG ingen klinisk/laboratorie-evidens for skrumpelever er kvalificerede. Patienter, der har afsluttet kurativ behandling for HCV, er kvalificerede, hvis de opfylder alle andre parametre for tilmelding.
  • Patienter er ikke forpligtet til at gennemgå test for HBV eller HCV for tilmelding

• Kendt ukontrolleret HIV-infektion defineret som et af følgende 3 kriterier:

  • CD4-tal ≤ 350 celler/μL; eller
  • Serum HIV viral belastning ≥ 400 kopier/ml; eller
  • Har taget et antiretroviralt regime i < 4 uger før behandling med undersøgelseslægemidler, hvis antiretroviral behandling anses for nødvendig eller passende af investigator.
  • Patienter er ikke forpligtet til at gennemgå test for HIV for tilmelding.