Pharmakokinetik und Pharmakogenomik von Ribociclib in Rassen-basierten Kohorten (LEANORA)

Einschlusskriterien:

• Vor jedem Screeningverfahren muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.
• Weiblich ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Diejenigen, die sich selbst als Afroamerikaner oder Schwarze identifizieren, kommen für diese jeweilige Kohorte in Frage
• Diejenigen, die sich selbst als nicht-hispanische Weiße identifizieren, sind für diese jeweilige Kohorte geeignet
• Postmenopausal oder prämenopausal. Die Patientin hat zum Zeitpunkt der Unterschrift des Einverständniserklärungsformulars einen bekannten menopausalen Status. Die Patientin gilt als postmenopausal, wenn: i) sie zuvor eine bilaterale Ovarektomie hatte; ii) ist ≥ 60 Jahre alt; iii) ist < 60 Jahre alt und hat seit 12 oder mehr Monaten Amenorrhoe (ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppression) und Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Östradiol im postmenopausalen Bereich gemäß den lokalen Normalbereichen. Alle anderen Patientinnen, die die Kriterien für einen postmenopausalen Status nicht erfüllen, gelten als prämenopausal und erhalten Goserelin zur ovariellen Suppression
• Jede rassenbasierte Kohorte hat eine vorbestimmte Anzahl von Patienten mit jedem CYP3A5-Phänotyp gemäß der Berechnung der Stichprobengröße (Abschnitt 9.1). Patienten werden auf CYP3A5 untersucht: - Afroamerikaner oder Schwarze (mindestens 3 Teilnehmer, die langsame CYP3A5-Metabolisierer sind, nicht mehr als 15 Teilnehmer, die mittlere oder normale CYP3A5-Metabolisierer sind); - Nicht-Hispanic White (mindestens 3 Teilnehmer, die CYP3A5-Intermediär- oder Normalmetabolisierer sind, nicht mehr als 15 Teilnehmer, die CYP3A5-Langsammetabolisierer sind)
• Die Patientin hat fortgeschrittenen (lokal rezidivierenden oder metastasierten) Brustkrebs, der einer kurativen Therapie nicht zugänglich ist
• Behandelte, stabile und asymptomatische Hirnmetastasen sind erlaubt
• ECOG-Leistungsstatus 0-3
• Dokumentation eines Östrogenrezeptor (ER)-positiven und/oder Progesteronrezeptor (PR)-positiven Tumors (≥1 % positive gefärbte Zellen) basierend auf der letzten Tumorbiopsie (besprechen Sie dies mit dem leitenden Prüfarzt, wenn die Ergebnisse verschiedener Biopsien in Bezug auf den Hormonrezeptor nicht übereinstimmen Positivität) unter Verwendung eines Assays, das den lokalen Standards entspricht.
• Dokumentierter HER2-negativer Tumor basierend auf lokalen Tests der letzten Tumorbiopsie: HER2-negativer Tumor wird als immunhistochemischer Score 0/1+ oder negativ durch In-situ-Hybridisierung (FISH/CISH/SISH) bestimmt, definiert durch die aktuelle ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) Richtlinien. Patienten mit zweifelhaften HER2-In-situ-Hybridisierungsergebnissen gemäß den aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien sind teilnahmeberechtigt, solange sie keine Anti-HER2-Behandlung erhalten haben und nicht geplant sind.
• Muss in der Lage sein, die im Protokoll beschriebenen Parameter zu verstehen und einzuhalten, und in der Lage sein, die vom IRB genehmigte Einverständniserklärung zu unterzeichnen und zu datieren, bevor Screening- oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden.
• Der Patient muss in der Lage sein, Ribociclib-Tabletten zu schlucken.
• Der Patient muss in der Lage sein, mit dem Prüfarzt zu kommunizieren und die Anforderungen der Studienverfahren einzuhalten.

• Der Patient hat eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.200/mm; Die Patienten müssen in der Lage sein, die Kriterien ohne Erhalt von koloniestimulierenden Faktoren innerhalb von 2 Wochen vor Erhalt der Probe zu erfüllen
  2. Blutplättchen ≥ 100.000/mm3; Die Patienten müssen in der Lage sein, die Kriterien ohne Erhalt einer Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Erhalt der Probe zu erfüllen
  3. Hämoglobin ≥ 8 g/dl; Die Patienten müssen in der Lage sein, die Kriterien ohne Erhalt einer Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Erhalt der Probe zu erfüllen
  4. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 gemäß der CKD-EPI-Gleichung
  5. Gesamtbilirubin < ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die nur eingeschlossen werden dürfen, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN oder das direkte Bilirubin ≤ 1,5 × ULN ist.
  6. Aspartat-Transaminase (AST) < 2,5 × ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, die nur eingeschlossen werden, wenn die AST < 5 × ULN ist.
  7. Alanintransaminase (ALT) < 2,5 × ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, die nur eingeschlossen werden, wenn die ALT < 5 × ULN ist.
  8. Alkalische Phosphatase ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN bei Knochenmetastasen)

• Der Patient muss die folgenden Laborwerte innerhalb normaler Grenzen haben oder mit Nahrungsergänzungsmitteln auf innerhalb normaler Grenzen korrigiert werden oder laut Prüfarzt nicht klinisch signifikant sein

  1. Natrium
  2. Kalium
  3. Kalzium

• Die folgenden Tests sind nicht erforderlich. Wenn jedoch Ergebnisse verfügbar sind, sollten die Werte wie folgt sein:

  • INR ≤ 1,5 (es sei denn, der Patient erhält Antikoagulanzien und die INR liegt innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung für dieses Antikoagulans).
  • Magnesium innerhalb normaler Grenzen oder mit Nahrungsergänzungsmitteln auf innerhalb normaler Grenzen korrigiert oder laut Prüfarzt nicht klinisch signifikant.

• Standardwerte des 12-Kanal-Elektrokardiogramms, definiert als (erhalten aus dem Basis-Elektrokardiogramm):

  1. QTc-Intervall beim Screening < 450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur)
  2. Mittlerer Ruhepuls >= 50 bpm (ermittelt aus dem Elektrokardiogramm)

Ausschlusskriterien:

• Patient mit symptomatischer viszeraler Erkrankung oder einer Krankheitslast, die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes für eine endokrine Therapie ungeeignet macht.
• Dem Patienten wurde derzeit ein CDK4/6-Inhibitor verschrieben (z. B. Ribociclib, Abemaciclib oder Palbociclib).
• Patienten mit symptomatischen oder unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).
• Vorgeschichte einer Lebertransplantation oder allogenen Knochenmarktransplantation
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib (z. Der Überzug von Ribociclib-Tabletten enthält Sojalecithin und sollte daher nicht von Patienten eingenommen werden, die allergisch gegen Erdnüsse oder Soja) oder Fulvestrant sind.
• Der Patient wendet neben den im Studienprotokoll vorgesehenen gleichzeitig eine andere Krebstherapie an (z. B. Letrozol, Fulvestrant, Goserelin, Leuprolid). Jede andere vorangegangene neo-/adjuvante Krebstherapie muss mindestens 5 Halbwertszeiten oder 7 Tage, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem Datum der Ribociclib-Initiation abgebrochen werden.
• Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich nicht von größeren Toxizitäten erholt
• Der Patient hat sich nicht von akuten klinischen und Labortoxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien auf NCI CTCAE v5.0 Grad ≤ 1 erholt (mit Ausnahme von Alopezie, Neuropathie und Amenorrhoe oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden).
• Der Patient hat vor Beginn der Behandlung mit Ribociclib eine Extended-Field-Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Limited-Field-Strahlentherapie ≤ 2 Wochen erhalten und sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser erholt (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nicht als Sicherheit gelten Risiko für den Patienten nach Ermessen des Prüfers).
• Der Patient hat eine gleichzeitige Malignität, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines Melanoms im Stadium 1 oder eines kurativ resezierten Zervixkarzinoms in situ. Patienten mit einer gleichzeitigen malignen Erkrankung können nach Erhalt der Genehmigung durch den Studien-PI weiterhin aufgenommen werden.
• Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. unkontrollierte ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Der Patient leidet unter einer anderen gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken für den Patienten verursachen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde.

• Der Patient hat eine klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung oder ein signifikantes Risiko für die Entwicklung einer QT-Verlängerung, einschließlich einer der folgenden:

  1. Dokumentierter Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris, Koronararterieneingriff oder Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
  2. Dokumentierte Kardiomyopathie, kongestive Herzinsuffizienz, Herzklappenerkrankung, angeborene Herzerkrankung oder frühere Herzoperation
  3. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % (Tests sind nicht obligatorisch)
  4. Persönliche Diagnose von Long-QT-Syndrom, kardialen Kanalopathien, Familienanamnese von idiopathischem plötzlichem Tod, angeborenem Long-QT-Syndrom oder Kanalopathien
  5. Persönliche Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder Notwendigkeit von Begleitmedikationen mit bekanntem Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls und/oder bekanntermaßen TdP verursachend, die nicht abgesetzt oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können (z. innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)
  6. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder Überleitungsstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie, atriale Tachyarrhythmie, Linksschenkelblock, Rechtsschenkelblock, QRS-Verlängerung (mehr als 120 ms), intraventrikuläre Leitungsverzögerung, hochgradiger AV-Block (z. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades)
  7. Unkontrollierter Bluthochdruck
  8. Unfähigkeit, das QTc-Intervall zu bestimmen

• Der Patient erhält derzeit eine der folgenden Substanzen und kann 7 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 nicht abgesetzt werden:

  1. Begleitmedikationen, Kräuterergänzungen und/oder Früchte, die starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 sind.
  2. Medikamente, die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden

  3. Es ist bekannt, dass die chronische Gabe von Kortikosteroiden wie Dexamethason und Prednison zu einer Induktion von CYP3A-Enzymen führt, wodurch die Arzneimittelexposition von Ribociclib möglicherweise auf subtherapeutische Werte reduziert wird. Während der Studienbehandlung mit Ribociclib sollte keine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden erfolgen, mit Ausnahme von:

     • Topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär)
     • Eine kurze Dauer (< 5 Tage) von systemischen Kortikosteroiden ≤ der entzündungshemmenden Potenz von 4 mg Dexamethason (z. B. bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder als Antiemetikum).
     • Medikamente, die das QTc-Intervall verlängern.
• Unfähigkeit, die Studienanforderungen zu erfüllen.
• Psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würde.
• Patienten mit klinisch signifikanter Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler oder anderer bekannter Hepatitis, aktuellem Alkoholmissbrauch oder Zirrhose.

• Bekannte aktive Hepatitis B (definiert als positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekannte aktive Hepatitis C (definiert als positiver Test auf Hepatitis-C-Viruslast durch Polymerase-Kettenreaktion [PCR]).

  • Patienten mit einer früheren Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Patienten mit einem negativen HBsAg-Test und einem positiven Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]) sind teilnahmeberechtigt.
  • Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper UND negativer quantitativer Hepatitis C durch PCR UND keinem klinischen/Labornachweis einer Zirrhose sind geeignet. Patienten, die eine kurative Therapie für HCV abgeschlossen haben, sind geeignet, wenn sie alle anderen Parameter für die Aufnahme erfüllen.
  • Patienten müssen sich für die Aufnahme nicht einem HBV- oder HCV-Test unterziehen

• Bekannte unkontrollierte HIV-Infektion, definiert als eines der folgenden 3 Kriterien:

  • CD4-Zahlen ≤ 350 Zellen/μl; oder
  • HIV-Viruslast im Serum ≥ 400 Kopien/ml; oder
  • < 4 Wochen vor der Behandlung mit Studienmedikamenten ein antiretrovirales Regime eingenommen haben, wenn eine antiretrovirale Therapie vom Prüfarzt als notwendig oder angemessen erachtet wird.
  • Patienten müssen sich für die Aufnahme nicht einem HIV-Test unterziehen.