Farmacokinetiek en farmacogenomica van Ribociclib in op ras gebaseerde cohorten (LEANORA)

Inclusiecriteria:

• Voorafgaand aan eventuele screeningprocedures moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen.
• Vrouw ≥18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming
• Degenen die zichzelf identificeren als Afro-Amerikaans of zwart komen in aanmerking voor dat respectievelijke cohort
• Degenen die zichzelf identificeren als niet-Spaanse blanke komen in aanmerking voor dat respectievelijke cohort
• Postmenopauzaal of premenopauzaal. Patiënt heeft een bekende overgangsstatus op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier. De patiënt wordt als postmenopauzaal beschouwd als: i) zij eerder een bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; ii) leeftijd ≥ 60 jaar is; iii) is jonger dan 60 jaar en heeft amenorroe gehad gedurende 12 maanden of langer (zonder chemotherapie, tamoxifen, toremifen of onderdrukking van de eierstokken) en follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiol in het postmenopauzale bereik volgens lokaal normaal bereik. Alle andere patiënten die niet voldoen aan de criteria voor postmenopauzale status worden als premenopauzaal beschouwd en zullen gosereline krijgen voor ovariële onderdrukking
• Elk op ras gebaseerd cohort heeft een vooraf bepaald aantal patiënten met elk CYP3A5-fenotype volgens de berekening van de steekproefomvang (sectie 9.1). Patiënten worden gescreend op CYP3A5: - Afro-Amerikaans of zwart (ten minste 3 deelnemers die CYP3A5 trage metaboliseerders zijn, niet meer dan 15 deelnemers die CYP3A5 intermediaire of normale metaboliseerders zijn); - Niet-Spaanse blanke (minstens 3 deelnemers die CYP3A5 intermediaire of normale metaboliseerders zijn, niet meer dan 15 deelnemers die CYP3A5 slechte metaboliseerders zijn)
• Patiënt heeft gevorderde (locoregionaal recidiverende of gemetastaseerde) borstkanker die niet in aanmerking komt voor curatieve therapie
• Behandelde, stabiele en asymptomatische hersenmetastasen zijn toegestaan
• ECOG-prestatiestatus 0-3
• Documentatie van oestrogeenreceptor (ER)-positieve en/of progesteronreceptor (PR)-positieve tumor (≥1% positief gekleurde cellen) op basis van de meest recente tumorbiopsie (overleg met de hoofdonderzoeker als resultaten in verschillende biopsieën niet overeenstemmen in termen van hormoonreceptor positiviteit) met behulp van een test die in overeenstemming is met lokale normen.
• Gedocumenteerde HER2-negatieve tumor op basis van lokale testen op de meest recente tumorbiopsie: HER2-negatieve tumor wordt bepaald als immunohistochemiescore 0/1+ of negatief door in situ hybridisatie (FISH/CISH/SISH) gedefinieerd door de huidige ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) richtlijnen. Patiënten met twijfelachtige HER2-in-situ-hybridisatieresultaten volgens de huidige ASCO/CAP-richtlijnen komen in aanmerking, zolang ze geen anti-HER2-behandeling hebben gekregen en niet zijn gepland.
• Moet in staat zijn parameters zoals uiteengezet in het protocol te begrijpen en na te leven en in staat zijn om de geïnformeerde toestemming, goedgekeurd door de IRB, te ondertekenen en te dateren voorafgaand aan de start van enige screening of studiespecifieke procedures.
• De patiënt moet ribociclib-tabletten kunnen doorslikken.
• De patiënt moet in staat zijn om met de onderzoeker te communiceren en te voldoen aan de vereisten van de onderzoeksprocedures.

• Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.200/mm3; Patiënten moeten binnen 2 weken voor afname van het monster aan de criteria kunnen voldoen zonder koloniestimulerende factoren te hebben ontvangen
  2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3; Patiënten moeten binnen 2 weken voor afname van het monster aan de criteria kunnen voldoen zonder transfusie te hebben ontvangen
  3. Hemoglobine ≥ 8 g/dl; Patiënten moeten binnen 2 weken voor afname van het monster aan de criteria kunnen voldoen zonder transfusie te hebben ontvangen
  4. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 volgens de CKD EPI-vergelijking
  5. Totaal bilirubine < ULN behalve patiënten met het syndroom van Gilbert die alleen geïncludeerd mogen worden als het totale bilirubine ≤ 3,0 × ULN of direct bilirubine ≤ 1,5 × ULN is.
  6. Aspartaattransaminase (ASAT) < 2,5 × ULN, behalve voor patiënten met levermetastasen, die worden alleen opgenomen als de ASAT <5 × ULN is.
  7. Alaninetransaminase (ALAT) < 2,5 × ULN, behalve patiënten met levermetastasen, die worden alleen geïncludeerd als de ALAT < 5 × ULN is.
  8. Alkalische fosfatase ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN indien botmetastasen aanwezig)

• Patiënt moet de volgende laboratoriumwaarden binnen de normale limieten hebben of gecorrigeerd tot binnen de normale limieten met supplementen, of volgens de onderzoeker niet klinisch significant zijn

  1. Natrium
  2. Potassium
  3. Calcium

• De volgende tests zijn niet nodig. Als er echter resultaten beschikbaar zijn, moeten de waarden als volgt zijn:

  • INR ≤ 1,5 (tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt en de INR binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik voor dat anticoagulans ligt).
  • Magnesium binnen normale limieten of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen, of niet klinisch significant volgens de onderzoeker.

• Standaard 12-afleidingen elektrocardiogram waarden gedefinieerd als (verkregen uit baseline elektrocardiogram):

  1. QTc-interval bij screening < 450 ms (met Fridericia's correctie)
  2. Gemiddelde hartslag in rust >= 50 spm (bepaald op het elektrocardiogram)

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt met symptomatische viscerale ziekte of een ziektelast waardoor de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker niet in aanmerking komt voor endocriene therapie.
• Patiënt heeft momenteel een CDK4/6-remmer voorgeschreven (bijv. ribociclib, abemaciclib of palbociclib).
• Patiënten met symptomatische of onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Geschiedenis van levertransplantatie of allogene beenmergtransplantatie
• Patiënt met een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van ribociclib (bijv. De omhulling van de ribociclib-tabletten bevat sojalecithine en mag daarom niet worden ingenomen door patiënten die allergisch zijn voor pinda's of soja) of voor fulvestrant.
• Patiënt gebruikt gelijktijdig andere antikankertherapieën naast die in het onderzoeksprotocol (bijv. letrozol, fulvestrant, gosereline, leuprolide). Elke andere eerdere neo-/adjuvante behandeling tegen kanker moet worden stopgezet ten minste 5 halfwaardetijden of 7 dagen, afhankelijk van wat het langst is, vóór de startdatum van ribociclib.
• Patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van ernstige toxiciteiten
• Patiënt is niet hersteld van acute klinische en laboratoriumtoxiciteit gerelateerd aan eerdere antikankerbehandelingen volgens NCI CTCAE v5.0 graad ≤ 1 (behalve alopecia, neuropathie en amenorroe of andere toxiciteiten die naar het oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd).
• Patiënt heeft ≤ 4 weken uitgebreide veldradiotherapie of beperkte veldradiotherapie ≤ 2 weken voorafgaand aan de start van ribociclib ondergaan en is niet hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (met uitzondering van alopecia of andere toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico worden beschouwd). risico voor de patiënt naar goeddunken van de onderzoeker).
• Patiënt heeft gelijktijdig een maligniteit, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, stadium 1 melanoom of curatief gereseceerd cervicaal carcinoom in situ. Patiënten kunnen nog steeds worden ingeschreven met een gelijktijdige maligniteit na goedkeuring van de onderzoeks-PI.
• Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel significant kan veranderen (bijv. ongecontroleerde ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's voor de patiënt zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen.

• Patiënt heeft een klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening of loopt een aanzienlijk risico op het ontwikkelen van QT-verlenging, waaronder een van de volgende:

  1. Gedocumenteerd myocardinfarct (MI), angina pectoris, kransslagaderinterventie of pericarditis binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
  2. Gedocumenteerde cardiomyopathie, congestief hartfalen, hartklepaandoening, aangeboren hartaandoening of eerdere hartchirurgie
  3. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% (testen is niet verplicht)
  4. Persoonlijke diagnose van lang-QT-syndroom, cardiale kanalopathieën, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood, congenitaal lang-QT-syndroom of kanalopathieën
  5. Persoonlijke risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder niet-gecorrigeerde hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, of behoefte aan gelijktijdige medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat deze TdP veroorzaakt en die niet kan worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve medicatie (bijv. binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat het langst is)
  6. Klinisch significante hartritmestoornissen of geleidingsafwijkingen, inclusief maar niet beperkt tot ventriculaire tachycardie, atriale tachyaritmie, linkerbundeltakblok, rechterbundeltakblok, QRS-verlenging (langer dan 120 ms), intraventriculaire geleidingsvertraging, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
  7. Ongecontroleerde hypertensie
  8. Onvermogen om het QTc-interval te bepalen

• Patiënt krijgt momenteel een van de volgende stoffen en kan 7 dagen vóór Dag 1 van Cyclus 1 niet worden stopgezet:

  1. Gelijktijdige medicatie, kruidensupplementen en/of fruit die sterke inductoren of remmers zijn van CYP3A4/5.
  2. Medicijnen met een smal therapeutisch venster en voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5

  3. Het is bekend dat chronische dosering van corticosteroïden zoals dexamethason en prednison leidt tot inductie van CYP3A-enzymen, waardoor de blootstelling aan ribociclib mogelijk wordt verlaagd tot subtherapeutische niveaus. Systemische behandeling met corticosteroïden mag niet worden gegeven tijdens de onderzoeksbehandeling met ribociclib, behalve bij:

     • Topische toepassingen (bijv. bij huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. bij obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire)
     • Een korte duur (< 5 dagen) van systemische corticosteroïden ≤ tot het ontstekingsremmende vermogen van 4 mg dexamethason (bijv. voor chronische obstructieve longziekte of als anti-emeticum).
     • Medicijnen die het QTc-interval verlengen.
• Onvermogen om te voldoen aan studie-eisen.
• Psychiatrische ziekte of sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken.
• Patiënten met een klinisch significante leveraandoening, waaronder actieve virale of andere bekende hepatitis, actueel alcoholmisbruik of cirrose.

• Bekende actieve hepatitis B (gedefinieerd als het hebben van een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]) of bekende actieve hepatitis C (gedefinieerd als een positieve test voor hepatitis C viral load door polymerasekettingreactie [PCR]).

  • Patiënten met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een herstelde HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc]-antilichaamtest) komen in aanmerking.
  • Patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen EN negatieve kwantitatieve hepatitis C door PCR EN geen klinisch/laboratoriumbewijs van cirrose komen in aanmerking. Patiënten die curatieve therapie voor HCV hebben voltooid, komen in aanmerking als ze aan alle andere parameters voor inschrijving voldoen.
  • Patiënten hoeven voor inschrijving niet te worden getest op HBV of HCV

• Bekende ongecontroleerde HIV-infectie gedefinieerd als een van de volgende 3 criteria:

  • CD4-tellingen ≤ 350 cellen/μL; of
  • Serum hiv-virusbelasting ≥ 400 kopieën/ml; of
  • Een antiretroviraal regime hebben gebruikt gedurende < 4 weken voorafgaand aan de behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen als antiretrovirale therapie noodzakelijk of passend wordt geacht door de onderzoeker.
  • Patiënten hoeven zich niet te laten testen op hiv om zich in te schrijven.