Farmakokinetikk og farmakogenomikk av Ribociclib i rasebaserte kohorter (LEANORA)

Inklusjonskriterier:

• Signert informert samtykke må innhentes før alle screeningprosedyrer.
• Kvinne ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke
• De som selv identifiserer seg som afroamerikanere eller svarte er kvalifisert for den respektive kohorten
• De som selv identifiserer seg som ikke-spansktalende hvite er kvalifisert for den respektive kohorten
• Postmenopausal eller premenopausal. Pasienten har en kjent menopausal status på tidspunktet for underskriften på skjemaet for informert samtykke. Pasienten anses som postmenopausal hvis: i) hun tidligere har hatt bilateral ooforektomi; ii) er alder ≥ 60 år; iii) er <60 år og har hatt amenoré i 12 eller flere måneder (i fravær av kjemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppresjon) og follikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiol i postmenopausalt område i henhold til lokale normalområder. Alle andre pasienter som ikke oppfyller kriteriene for postmenopausal status regnes som premenopausale og vil få goserelin for ovariesuppresjon
• Hver rasebasert kohort har et forhåndsbestemt antall pasienter med hver CYP3A5-fenotype i henhold til prøvestørrelsesberegningen (avsnitt 9.1). Pasienter vil bli screenet for CYP3A5: - Afroamerikansk eller svart (minst 3 deltakere som er CYP3A5-fattige metaboliserere, ikke mer enn 15 deltakere som er CYP3A5-middels eller normale metabolisatorer); - Ikke-spansktalende hvit (minst 3 deltakere som er CYP3A5 middels eller normale metaboliserere, ikke mer enn 15 deltakere som er CYP3A5 dårlige metaboliserere)
• Pasienten har fremskreden (loko-regionalt tilbakevendende eller metastatisk) brystkreft som ikke er mottakelig for kurativ terapi
• Behandlede, stabile og asymptomatiske hjernemetastaser er tillatt
• ECOG ytelsesstatus 0-3
• Dokumentasjon av østrogenreseptor (ER) positiv og/eller progesteronreseptor (PR) positiv svulst (≥1 % positive fargede celler) basert på siste tumorbiopsi (diskuter med hovedetterforskeren hvis resultatene i forskjellige biopsier er uenige når det gjelder hormonreseptor positivitet) ved å bruke en analyse i samsvar med lokale standarder.
• Dokumentert HER2-negativ svulst basert på lokal testing på siste tumorbiopsi: HER2-negativ svulst bestemmes som immunhistokjemi-score 0/1+ eller negativ ved in situ hybridisering (FISH/CISH/SISH) definert av gjeldende ASCO/CAP (American Society) of Clinical Oncology/College of American Pathologists) retningslinjer. Pasienter med tvetydige HER2 in situ hybridiseringsresultater i henhold til gjeldende ASCO/CAP-retningslinjer er kvalifisert, så lenge de ikke har mottatt og ikke er planlagt å motta anti-HER2-behandling.
• Må være i stand til å forstå og overholde parametere som er skissert i protokollen og kunne signere og datere det informerte samtykket, godkjent av IRB, før igangsetting av screening eller studiespesifikke prosedyrer.
• Pasienten må kunne svelge ribociclib-tabletter.
• Pasienten må være i stand til å kommunisere med etterforskeren og overholde kravene til studieprosedyrene.

• Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1200/mm; Pasienter må kunne oppfylle kriteriene uten mottak av kolonistimulerende faktorer innen 2 uker før prøvetaking
  2. Blodplater ≥ 100 000/mm3; Pasienter må kunne oppfylle kriteriene uten mottak av transfusjon innen 2 uker før prøvetaking
  3. Hemoglobin ≥ 8 g/dL; Pasienter må kunne oppfylle kriteriene uten mottak av transfusjon innen 2 uker før prøvetaking
  4. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 i henhold til CKD EPI-ligningen
  5. Total bilirubin < ULN bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom som kun kan inkluderes hvis total bilirubin er ≤ 3,0 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  6. Aspartattransaminase (ASAT) < 2,5 × ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som kun inkluderes hvis ASAT er <5 × ULN.
  7. Alanintransaminase (ALT) < 2,5 × ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som bare inkluderes hvis ALAT er < 5 × ULN.
  8. Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN hvis benmetastaser er tilstede)

• Pasienten må ha følgende laboratorieverdier innenfor normale grenser eller korrigert til innenfor normale grenser med kosttilskudd, eller er ikke klinisk signifikante ifølge etterforskeren

  1. Natrium
  2. Kalium
  3. Kalsium

• Følgende tester er ikke nødvendige. Men hvis resultater er tilgjengelige, bør verdiene være som følger:

  • INR ≤ 1,5 (med mindre pasienten får antikoagulantia og INR er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk for den antikoagulanten innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet).
  • Magnesium innenfor normale grenser eller korrigert til innenfor normale grenser med kosttilskudd, eller er ikke klinisk signifikant ifølge etterforskeren.

• Standard 12-avlednings elektrokardiogramverdier definert som (innhentet fra baseline elektrokardiogram):

  1. QTc-intervall ved screening < 450 ms (ved hjelp av Fridericias korreksjon)
  2. Gjennomsnittlig hvilepuls >= 50 bpm (bestemt fra elektrokardiogrammet)

Ekskluderingskriterier:

• Pasient med symptomatisk visceral sykdom eller en hvilken som helst sykdomsbyrde som gjør at pasienten ikke er kvalifisert for endokrin terapi i henhold til etterforskerens vurdering.
• Pasienten har for tiden foreskrevet en CDK4/6-hemmer (f.eks. ribociclib, abemaciclib eller palbociclib).
• Pasienter med symptomatiske eller ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS).
• Anamnese med levertransplantasjon eller allogen benmargstransplantasjon
• Pasient med kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i ribociclib (f. ribociclib tabletter belegg inneholder soyalecitin, og bør derfor ikke tas av pasienter som er allergiske mot peanøtter eller soya) eller fulvestrant.
• Pasienten bruker samtidig annen anti-kreftbehandling enn de i studieprotokollen (f.eks. letrozol, fulvestrant, goserelin, leuprolid). All annen tidligere neo-/adjuvant anti-kreftbehandling må stoppes minst 5 halveringstider eller 7 dager, avhengig av hva som er lengst, før startdatoen for ribociclib.
• Pasienten har gjennomgått større operasjoner innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store toksisiteter
• Pasienten har ikke kommet seg etter akutt klinisk og laboratorietoksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger til NCI CTCAE v5.0 grad ≤ 1 (bortsett fra alopecia, nevropati og amenoré eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter utrederens skjønn).
• Pasienten har fått utvidet feltstrålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstrålebehandling ≤ 2 uker før ribociclib-start og har ikke kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik terapi (med unntak av alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en trygghet risiko for pasienten etter etterforskerens skjønn).
• Pasienten har en samtidig malignitet, med unntak av adekvat behandlet basal- eller plateepitelhudkarsinom, stadium 1 melanom eller kurativt resekert cervikal karsinom in situ. Pasienter kan fortsatt registreres med en samtidig malignitet etter å ha mottatt godkjenning fra studiens PI.
• Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet betydelig (f.eks. ukontrollerte ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
• Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering ville forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer for pasienten, kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen.

• Pasienten har klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom eller som har betydelig risiko for å utvikle QT-forlengelse, inkludert noen av følgende:

  1. Dokumentert hjerteinfarkt (MI), angina pectoris, koronar intervensjon eller perikarditt innen 6 måneder før studiestart
  2. Dokumentert kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt, valvulær hjertesykdom, medfødt hjertesykdom eller tidligere hjertekirurgi
  3. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % (testing er ikke obligatorisk)
  4. Personlig diagnose av langt QT-syndrom, hjertekanalopatier, familiehistorie med idiopatisk plutselig død, medfødt lang QT-syndrom eller kanalopatier
  5. Personlige risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalemi, hypomagnesemi eller behov for samtidige medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake TdP som ikke kan seponeres eller erstattes med sikker alternativ medisinering (f. innen 5 halveringstider eller 7 dager før oppstart av studiemedikamentet, avhengig av hva som er lengst)
  6. Klinisk signifikante hjertearytmier eller ledningsavvik, inkludert, men ikke begrenset til ventrikulær takykardi, atriell takyarytmi, venstre grenblokk, høyre grenblokk, QRS-forlengelse (større enn 120 ms), intraventrikulær ledningsforsinkelse, høygradig AV-blokk (f.eks. bifasikulær blokk, Mobitz type II og tredjegrads AV-blokk)
  7. Ukontrollert hypertensjon
  8. Manglende evne til å bestemme QTc-intervallet

• Pasienten får for øyeblikket noen av følgende stoffer og kan ikke seponeres 7 dager før syklus 1 dag 1:

  1. Samtidig medisinering, urtetilskudd og/eller frukt som er sterke indusere eller hemmere av CYP3A4/5.
  2. Medisiner som har et smalt terapeutisk vindu og som hovedsakelig metaboliseres gjennom CYP3A4/5

  3. Kronisk dosering av kortikosteroider som deksametason og prednison er kjent for å føre til induksjon av CYP3A-enzymer, og dermed potensielt redusere ribociclib-eksponering til subterapeutiske nivåer. Systemisk kortikosteroidbehandling bør ikke gis under studiebehandlingen med ribociclib, bortsett fra:

     • Lokale påføringer (f.eks. mot utslett), inhalasjonsspray (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær)
     • En kort varighet (< 5 dager) av systemiske kortikosteroider ≤ til den antiinflammatoriske styrken på 4 mg deksametason (f.eks. for kronisk obstruktiv lungesykdom eller som antiemetikum).
     • Medisiner som forlenger QTc-intervallet.
• Manglende evne til å overholde studiekrav.
• Psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Pasienter med klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral eller annen kjent hepatitt, nåværende alkoholmisbruk eller cirrhose.

• Kjent aktiv hepatitt B (definert som å ha et positivt hepatitt B overflateantigen [HBsAg]) eller kjent aktiv hepatitt C (definert som en positiv test for hepatitt C viral belastning ved polymerasekjedereaksjon [PCR]).

  • Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg test og et positivt antistoff mot hepatitt B kjerneantigen [anti-HBc] antistofftest) er kvalifisert.
  • Pasienter med positivt hepatitt C-antistoff OG negativ kvantitativ hepatitt C ved PCR OG ingen kliniske/laboratoriebevis for skrumplever er kvalifisert. Pasienter som har fullført kurativ behandling for HCV er kvalifisert dersom de oppfyller alle andre parametere for registrering.
  • Pasienter er ikke pålagt å gjennomgå testing for HBV eller HCV for registrering

• Kjent ukontrollert HIV-infeksjon definert som ett av følgende 3 kriterier:

  • CD4-teller ≤ 350 celler/μL; eller
  • Serum HIV viral belastning ≥ 400 kopier/ml; eller
  • Har tatt et antiretroviralt regime i < 4 uker før behandling med studiemedisiner dersom antiretroviral behandling anses nødvendig eller passende av utrederen.
  • Pasienter er ikke pålagt å gjennomgå testing for HIV for påmelding.