Farmakokinetyka i farmakogenomika rybocyklibu w kohortach opartych na rasie (LEANORA)

Kryteria przyjęcia:

• Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę.
• Kobieta w wieku ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Ci, którzy identyfikują się jako Afroamerykanie lub Czarni, kwalifikują się do tej odpowiedniej kohorty
• Ci, którzy sami identyfikują się jako biali nielatynoscy, kwalifikują się do tej odpowiedniej kohorty
• Postmenopauzalny lub przedmenopauzalny. Pacjentka ma znany stan menopauzalny w momencie podpisania formularza świadomej zgody. Pacjentkę uważa się za pomenopauzalną, jeśli: i) miała wcześniej obustronne wycięcie jajników; ii) jest w wieku ≥ 60 lat; iii) jest w wieku <60 lat i miała brak miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy (przy braku chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub supresji jajników) oraz hormon folikulotropowy (FSH) i estradiol w zakresie pomenopauzalnym zgodnie z miejscowymi normami. Wszystkie inne pacjentki, które nie spełniają kryteriów stanu pomenopauzalnego, są uważane za przedmenopauzalne i otrzymają goserelinę w celu zahamowania czynności jajników
• Każda kohorta oparta na rasie ma z góry określoną liczbę pacjentów z każdym fenotypem CYP3A5 zgodnie z obliczeniem wielkości próby (punkt 9.1). Pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu w kierunku CYP3A5: - Afroamerykanie lub osoby rasy czarnej (co najmniej 3 uczestników słabo metabolizujących z udziałem CYP3A5, nie więcej niż 15 uczestników średnio lub normalnie metabolizujących z udziałem CYP3A5); - rasy białej innej niż latynoska (co najmniej 3 uczestników średnio lub normalnie metabolizujących z udziałem CYP3A5, nie więcej niż 15 uczestników słabo metabolizujących z udziałem CYP3A5)
• Pacjent ma zaawansowany (miejscowo-regionalny nawrót lub przerzuty) rak piersi, którego nie można leczyć
• Dozwolone są leczone, stabilne i bezobjawowe przerzuty do mózgu
• Stan wydajności ECOG 0-3
• Dokumentacja guza z obecnością receptora estrogenowego (ER) i/lub receptora progesteronowego (PR) (≥1% dodatnich wybarwionych komórek) na podstawie ostatniej biopsji guza (przedyskutuj z głównym badaczem, czy wyniki różnych biopsji są niezgodne pod względem receptora hormonalnego) pozytywność) przy użyciu testu zgodnego z lokalnymi standardami.
• Udokumentowany guz HER2-ujemny na podstawie lokalnych testów z ostatniej biopsji guza: guz HER2-ujemny jest określany jako wynik immunohistochemiczny 0/1+ lub ujemny na podstawie hybrydyzacji in situ (FISH/CISH/SISH) zgodnie z aktualnym ASCO/CAP (Amerykańskie Towarzystwo of Clinical Oncology/College of American Pathologists). Pacjenci z niejednoznacznymi wynikami hybrydyzacji in situ HER2 zgodnie z aktualnymi wytycznymi ASCO/CAP kwalifikują się, o ile nie otrzymali ani nie mają zaplanowanego leczenia anty-HER2.
• Musi być w stanie zrozumieć i przestrzegać parametrów określonych w protokole oraz być w stanie podpisać i opatrzyć datą świadomą zgodę, zatwierdzoną przez IRB, przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych lub specyficznych dla badania.
• Pacjent musi być w stanie połykać tabletki rybocyklibu.
• Pacjent musi być w stanie komunikować się z badaczem i spełniać wymagania procedur badania.

• Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1200/mm; Pacjenci muszą być w stanie spełnić kryteria bez otrzymywania czynników stymulujących tworzenie kolonii w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki
  2. płytki krwi ≥ 100 000/mm3; Pacjenci muszą być w stanie spełnić kryteria bez otrzymania transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki
  3. Hemoglobina ≥ 8 g/dl; Pacjenci muszą być w stanie spełnić kryteria bez otrzymania transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki
  4. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 zgodnie z równaniem CKD EPI
  5. Bilirubina całkowita < ULN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, których można włączyć do badania tylko wtedy, gdy bilirubina całkowita wynosi ≤ 3,0 × ULN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 × ULN.
  6. Transaminaza asparaginianowa (AspAT) < 2,5 × GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni tylko wtedy, gdy AspAT wynosi <5 × GGN.
  7. Transaminaza alaninowa (ALT) < 2,5 × ULN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, których uwzględnia się tylko wtedy, gdy aktywność AlAT wynosi < 5 × ULN.
  8. Fosfataza alkaliczna ≤2,5 x GGN (≤5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do kości)

• Pacjent musi mieć następujące wartości laboratoryjne w normalnych granicach lub skorygowane do normalnych granic za pomocą suplementów lub nie są klinicznie istotne według badacza

  1. Sód
  2. Potas
  3. Wapń

• Poniższe testy nie są konieczne. Jeśli jednak wyniki są dostępne, wartości powinny być następujące:

  • INR ≤ 1,5 (chyba że pacjent otrzymuje antykoagulanty, a INR mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania tego antykoagulantu w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku).
  • Magnez w normalnych granicach lub skorygowany do normalnych limitów za pomocą suplementów lub nieistotny klinicznie według badacza.

• Standardowe wartości elektrokardiogramu z 12 odprowadzeń zdefiniowane jako (uzyskane z podstawowego elektrokardiogramu):

  1. Odstęp QTc podczas badania przesiewowego < 450 ms (z zastosowaniem poprawki Fridericii)
  2. Średnie tętno spoczynkowe >= 50 uderzeń na minutę (określone na podstawie elektrokardiogramu)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent z objawową chorobą trzewną lub jakąkolwiek chorobą, która według oceny badacza nie kwalifikuje pacjenta do leczenia hormonalnego.
• Pacjentowi przepisano obecnie inhibitor CDK4/6 (np. rybocyklib, abemacyklib lub palbocyklib).
• Pacjenci z objawowymi lub nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Historia przeszczepu wątroby lub allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego
• Pacjent ze znaną nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą rybocyklibu (np. Ribocyklib w otoczce tabletki zawiera lecytynę sojową i dlatego nie powinien być przyjmowany przez pacjentów uczulonych na orzeszki ziemne lub soję) lub fulwestrant.
• Pacjent stosuje jednocześnie inną terapię przeciwnowotworową niż przewidziana w protokole badania (np. letrozol, fulwestrant, goserelina, leuprolid). Wszelkie inne stosowane wcześniej neo- lub adjuwantowe leczenie przeciwnowotworowe należy przerwać na co najmniej 5 okresów półtrwania lub 7 dni, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed datą rozpoczęcia leczenia rybocyklibem.
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych zatruciach
• Pacjentka nie wyzdrowiała po ostrej toksyczności klinicznej i laboratoryjnej związanej z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi do stopnia ≤ 1 wg NCI CTCAE v5.0 (z wyjątkiem łysienia, neuropatii i braku miesiączki lub innych toksyczności, które według uznania badacza nie są uważane za zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjentki).
• Pacjent otrzymał radioterapię pola rozszerzonego ≤ 4 tygodnie lub radioterapię pola ograniczonego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia rybocyklibem i nie powrócił do stopnia 1. ryzyko dla pacjenta według uznania badacza).
• Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, czerniaka stopnia 1 lub raka szyjki macicy in situ, który został wycięty. Pacjenci mogą nadal rejestrować się ze współistniejącym nowotworem złośliwym po otrzymaniu zgody od PI badania.
• Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanego leku (np. niekontrolowane choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Pacjent cierpi na jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla pacjenta, stanowić przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub naruszyć zgodność z protokołem.

• Pacjent ma klinicznie istotną, niekontrolowaną chorobę serca lub jest w grupie znacznego ryzyka wystąpienia wydłużenia odstępu QT, w tym któregokolwiek z poniższych:

  1. Udokumentowany zawał mięśnia sercowego (MI), dławica piersiowa, interwencja wieńcowa lub zapalenie osierdzia w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
  2. Udokumentowana kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca, wada zastawkowa serca, wrodzona wada serca lub przebyta operacja kardiochirurgiczna
  3. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% (badanie nie jest obowiązkowe)
  4. Osobiste rozpoznanie zespołu wydłużonego QT, kanałopatii serca, wywiadu rodzinnego w kierunku nagłej śmierci idiopatycznej, wrodzonego zespołu wydłużonego QT lub kanałopatii
  5. Osobiste czynniki ryzyka wystąpienia Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia, hipomagnezemia lub konieczność jednoczesnego stosowania leków, o których wiadomo, że mogą wydłużyć odstęp QT i/lub powodują TdP, których nie można przerwać ani zastąpić bezpiecznymi lekami alternatywnymi (np. w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem badania leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy)
  6. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca lub zaburzenia przewodzenia, w tym między innymi częstoskurcz komorowy, tachyarytmia przedsionkowa, blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa, wydłużenie zespołu QRS (powyżej 120 ms), opóźnienie przewodzenia śródkomorowego, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok Mobitza typu II i blok AV III stopnia)
  7. Niekontrolowane nadciśnienie
  8. Niemożność określenia odstępu QTc

• Pacjent obecnie otrzymuje którąkolwiek z następujących substancji i nie można jej odstawić na 7 dni przed 1. dniem 1. cyklu:

  1. Jednoczesne przyjmowanie leków, suplementów ziołowych i/lub owoców, które są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4/5.
  2. Leki o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowane głównie przez CYP3A4/5

  3. Wiadomo, że długotrwałe podawanie kortykosteroidów, takich jak deksametazon i prednizon, prowadzi do indukcji enzymów CYP3A, potencjalnie zmniejszając w ten sposób ekspozycję na rybocyklib na lek do poziomu subterapeutycznego. Podczas badania rybocyklibem nie należy stosować ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami, z wyjątkiem:

     • Zastosowania miejscowe (np. na wysypkę), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe)
     • Krótki czas (< 5 dni) ogólnoustrojowych kortykosteroidów ≤ do działania przeciwzapalnego 4 mg deksametazonu (np. w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc lub jako lek przeciwwymiotny).
     • Leki wydłużające odstęp QTc.
• Niezdolność do spełnienia wymagań dotyczących nauki.
• Choroba psychiczna lub sytuacja społeczna, która ogranicza zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania.
• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą wątroby, w tym aktywnym wirusowym lub innym znanym zapaleniem wątroby, aktualnie nadużywającym alkoholu lub marskością wątroby.

• Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako posiadanie dodatniego antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na miano wirusa zapalenia wątroby typu C metodą reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR]).

  • Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]).
  • Kwalifikują się pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C ORAZ ujemnym wynikiem ilościowym na obecność wirusowego zapalenia wątroby typu C metodą PCR ORAZ bez klinicznych/laboratoryjnych dowodów marskości wątroby. Pacjenci, którzy ukończyli terapię leczniczą HCV, kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie inne parametry rejestracji.
  • Pacjenci nie muszą poddawać się testom w kierunku HBV lub HCV w celu rejestracji

• Znane niekontrolowane zakażenie wirusem HIV zdefiniowane jako jedno z następujących 3 kryteriów:

  • liczba CD4 ≤ 350 komórek/μl; lub
  • miano wirusa HIV w surowicy ≥ 400 kopii/ml; lub
  • Przyjmować schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez < 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami, jeśli badacz uzna, że ​​terapia przeciwretrowirusowa jest konieczna lub odpowiednia.
  • Pacjenci nie muszą poddawać się testom na obecność wirusa HIV w celu rejestracji.