Фармакокинетика и фармакогеномика рибоциклиба в расовых когортах (LEANORA)

Критерии включения:

• Подписанное информированное согласие должно быть получено до проведения любых процедур скрининга.
• Женщина ≥18 лет на момент информированного согласия
• Те, кто идентифицирует себя как афроамериканец или чернокожий, имеют право на участие в соответствующей когорте.
• Те, кто идентифицирует себя как белый неиспаноязычный, имеют право на участие в соответствующей когорте.
• Постменопауза или пременопауза. На момент подписания формы информированного согласия у пациентки был известный менопаузальный статус. Пациентка считается находящейся в постменопаузе, если: i) у нее ранее была двусторонняя овариэктомия; ii) возраст ≥ 60 лет; iii) возраст <60 лет и аменорея в течение 12 или более месяцев (в отсутствие химиотерапии, тамоксифена, торемифена или подавления яичников) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и эстрадиол в постменопаузальном диапазоне в пределах локальных нормальных диапазонов. Все другие пациентки, которые не соответствуют критериям постменопаузального статуса, считаются пременопаузальными и будут получать гозерелин для подавления функции яичников.
• Каждая расовая когорта имеет заранее определенное количество пациентов с каждым фенотипом CYP3A5 в соответствии с расчетом размера выборки (раздел 9.1). Пациенты будут проходить скрининг на CYP3A5: - афроамериканцы или чернокожие (не менее 3 участников, которые являются слабыми метаболизаторами CYP3A5, не более 15 участников, которые являются промежуточными или нормальными метаболизаторами CYP3A5); - Белый неиспаноязычный (не менее 3 участников со средним или нормальным метаболизмом CYP3A5, не более 15 участников со слабым метаболизмом CYP3A5)
• У пациента запущенный (местно-регионарный рецидивирующий или метастатический) рак молочной железы, не поддающийся радикальному лечению.
• Допускаются пролеченные, стабильные и бессимптомные метастазы в головной мозг.
• Статус производительности ECOG 0-3
• Документация положительной по рецептору эстрогена (ER) и/или положительной по рецептору прогестерона (PR) опухоли (≥1% положительных окрашенных клеток) на основе последней биопсии опухоли (обсудите с главным исследователем, если результаты разных биопсий расходятся с точки зрения гормонального рецептора). положительный результат) с использованием анализа, соответствующего местным стандартам.
• Документально подтвержденная HER2-отрицательная опухоль, основанная на локальном тестировании самой последней биопсии опухоли: HER2-отрицательная опухоль определяется по иммуногистохимической оценке 0/1+ или отрицательная с помощью гибридизации in situ (FISH/CISH/SISH), определяемая текущим ASCO/CAP (Американское общество). клинической онкологии/Колледжа американских патологоанатомов). Пациенты с сомнительными результатами гибридизации HER2 in situ в соответствии с текущими рекомендациями ASCO/CAP имеют право на участие, если они не получали и не планируют получать лечение против HER2.
• Должен быть в состоянии понять и соблюдать параметры, указанные в протоколе, и быть в состоянии подписать и датировать информированное согласие, одобренное ЭСО, до начала любых процедур скрининга или исследования.
• Пациент должен быть в состоянии проглотить таблетки рибоциклиба.
• Пациент должен иметь возможность общаться с исследователем и соблюдать требования процедур исследования.

• У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1200/мкл; Пациенты должны быть в состоянии соответствовать критериям без получения колониестимулирующих факторов в течение 2 недель до получения образца.
  2. Тромбоциты ≥ 100 000/мм3; Пациенты должны быть в состоянии соответствовать критериям без получения переливания в течение 2 недель до получения образца.
  3. Гемоглобин ≥ 8 г/дл; Пациенты должны быть в состоянии соответствовать критериям без получения переливания в течение 2 недель до получения образца.
  4. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 по уравнению CKD EPI
  5. Общий билирубин <ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены только в том случае, если общий билирубин составляет ≤ 3,0 × ВГН или прямой билирубин ≤ 1,5 × ВГН.
  6. Аспартаттрансаминаза (АСТ) < 2,5 × ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включаются только в том случае, если АСТ < 5 × ВГН.
  7. Аланиновая трансаминаза (АЛТ) < 2,5 × ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включаются только в том случае, если АЛТ < 5 × ВГН.
  8. Щелочная фосфатаза ≤2,5 x ВГН (≤5,0 x ВГН при наличии костных метастазов)

• Пациент должен иметь следующие лабораторные показатели в пределах нормы или скорректированные до нормы с помощью пищевых добавок, или они не являются клинически значимыми по мнению исследователя.

  1. натрий
  2. Калий
  3. Кальций

• Следующие тесты не нужны. Однако, если результаты доступны, значения должны быть следующими:

  • МНО ≤ 1,5 (за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянты и МНО находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования этого антикоагулянта в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата).
  • Магний в пределах нормы или скорректирован до нормы с помощью добавок, или не является клинически значимым по мнению исследователя.

• Стандартные значения электрокардиограммы в 12 отведениях, определенные как (полученные из исходной электрокардиограммы):

  1. Интервал QTc при скрининге < 450 мс (с поправкой Фридериции)
  2. Средняя частота сердечных сокращений в покое >= 50 ударов в минуту (определяется по электрокардиограмме)

Критерий исключения:

• Пациент с симптоматическим висцеральным заболеванием или любым бременем заболевания, которое делает пациента непригодным для эндокринной терапии по решению исследователя.
• В настоящее время пациенту назначают ингибитор CDK4/6 (например, рибоциклиб, абемациклиб или палбоциклиб).
• Пациенты с симптоматическими или нелечеными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС)
• История трансплантации печени или аллогенной трансплантации костного мозга
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому из вспомогательных веществ рибоциклиба (например, Таблетки рибоциклиба, покрытые оболочкой, содержат соевый лецитин, поэтому их не следует принимать пациентам с аллергией на арахис или сою) или на фулвестрант.
• Пациент одновременно использует другую противораковую терапию, помимо тех, что указаны в протоколе исследования (например, летрозол, фулвестрант, гозерелин, лейпролид). Любая другая предшествующая нео-/адъювантная противораковая терапия должна быть прекращена по крайней мере за 5 периодов полувыведения или 7 дней, в зависимости от того, что дольше, до даты начала применения рибоциклиба.
• Пациент перенес серьезное хирургическое вмешательство в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезной токсичности.
• Пациент не оправился от острой клинической и лабораторной токсичности, связанной с предшествующей противоопухолевой терапией, до степени ≤ 1 по NCI CTCAE v5.0 (за исключением алопеции, невропатии и аменореи или других токсических явлений, которые не считаются риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя).
• Пациент получал лучевую терапию с расширенным полем ≤ 4 недель или лучевую терапию с ограниченным полем ≤ 2 недель до начала лечения рибоциклибом и не восстановился до степени 1 или выше от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (за исключением алопеции или других токсических эффектов, не считающихся безопасностью). риск для пациента по усмотрению исследователя).
• У пациента имеется сопутствующее злокачественное новообразование, за исключением адекватно пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи, меланомы 1 стадии или радикально резецированной карциномы шейки матки in situ. Пациенты могут по-прежнему зарегистрироваться с сопутствующим злокачественным новообразованием после получения одобрения от PI исследования.
• У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, неконтролируемые язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может создать неприемлемый риск для безопасности пациента, сделать противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании или нарушить соблюдение протокола.

• Пациент имеет клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца или имеет значительный риск развития удлинения интервала QT, включая любое из следующего:

  1. Документально подтвержденный инфаркт миокарда (ИМ), стенокардия, вмешательство на коронарных артериях или перикардит в течение 6 месяцев до включения в исследование
  2. Подтвержденная кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, клапанный порок сердца, врожденный порок сердца или предшествующая операция на сердце
  3. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% (тестирование не является обязательным)
  4. Личный диагноз: синдром удлиненного интервала QT, сердечные каналопатии, семейный анамнез идиопатической внезапной смерти, врожденный синдром удлиненного интервала QT или каналопатии
  5. Личные факторы риска развития пируэтной тахикардии (TdP), включая нескорректированную гипокалиемию, гипомагниемию или потребность в сопутствующих препаратах с известным риском удлинения интервала QT и/или известными причинами TdP, которые нельзя отменить или заменить безопасными альтернативными препаратами (например, в течение 5 периодов полувыведения или 7 дней до начала приема исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше)
  6. Клинически значимые сердечные аритмии или нарушения проводимости, включая, помимо прочего, желудочковую тахикардию, предсердную тахиаритмию, блокаду левой ножки пучка Гиса, блокаду правой ножки пучка Гиса, удлинение комплекса QRS (более 120 мс), задержку внутрижелудочкового проведения, выраженную АВ-блокаду (например, бифасцикулярная блокада, тип Мобитца II и АВ-блокада третьей степени)
  7. Неконтролируемая гипертония
  8. Невозможность определить интервал QTc

• В настоящее время пациент получает любое из следующих веществ, и его прием нельзя прекратить за 7 дней до цикла 1, день 1:

  1. Сопутствующие лекарства, травяные добавки и/или фрукты, которые являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4/5.
  2. Лекарства с узким терапевтическим окном, которые преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.

  3. Известно, что длительное дозирование кортикостероидов, таких как дексаметазон и преднизолон, приводит к индукции ферментов CYP3A, тем самым потенциально снижая воздействие препарата рибоциклиб до субтерапевтического уровня. Системное лечение кортикостероидами не следует назначать во время исследуемого лечения рибоциклибом, за исключением:

     • Местное применение (например, при сыпи), спреи для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставно)
     • Короткая продолжительность (< 5 дней) системных кортикостероидов ≤ противовоспалительной активности 4 мг дексаметазона (например, при хронической обструктивной болезни легких или в качестве противорвотного средства).
     • Лекарства, удлиняющие интервал QTc.
• Неспособность выполнить требования к учебе.
• Психиатрическое заболевание или социальная ситуация, которая ограничивает выполнение требований исследования.
• Пациенты с клинически значимым заболеванием печени, включая активный вирусный или другой известный гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз печени.

• Известный активный гепатит В (определяется как наличие положительного поверхностного антигена гепатита В [HBsAg]) или известный активный гепатит С (определяется как положительный тест на вирусную нагрузку гепатита С с помощью полимеразной цепной реакции [ПЦР]).

  • Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного теста на антитела к коровому антигену гепатита B [анти-HBc]) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С И отрицательным количественным гепатитом С с помощью ПЦР И отсутствием клинических/лабораторных признаков цирроза печени подходят для исследования. Пациенты, завершившие лечебную терапию ВГС, имеют право на участие, если они соответствуют всем остальным параметрам для включения в исследование.
  • Пациентам не требуется проходить тестирование на ВГВ или ВГС для включения в программу.

• Известная неконтролируемая ВИЧ-инфекция определяется как любой из следующих 3 критериев:

  • количество CD4 ≤ 350 клеток/мкл; или
  • Вирусная нагрузка ВИЧ в сыворотке ≥ 400 копий/мл; или
  • Принимали антиретровирусную терапию в течение < 4 недель до лечения исследуемыми препаратами, если исследователь сочтет антиретровирусную терапию необходимой или целесообразной.
  • Пациенты не обязаны проходить тестирование на ВИЧ для зачисления.