Farmakokinetika a farmakogenomika Ribociklibu v rasově založených kohortách (LEANORA)

Kritéria pro zařazení:

• Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.
• Žena ve věku ≥18 let v době informovaného souhlasu
• Ti, kteří se identifikují jako Afroameričan nebo černoši, mají nárok na příslušnou kohortu
• Ti, kteří se identifikují jako nehispánští bílí, mají nárok na příslušnou kohortu
• Postmenopauzální nebo premenopauzální. V době podpisu informovaného souhlasu má pacientka známý menopauzální stav. Pacientka je považována za postmenopauzální, pokud: i) měla předchozí bilaterální ooforektomii; ii) je věk ≥ 60 let; iii) je věk <60 let a má amenoreu po dobu 12 nebo více měsíců (bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo suprese vaječníků) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí podle místních normálních rozmezí. Všechny ostatní pacientky, které nesplňují kritéria pro postmenopauzální stav, jsou považovány za premenopauzální a budou dostávat goserelin k ovariální supresi
• Každá kohorta založená na rase má předem stanovený počet pacientů s každým fenotypem CYP3A5 podle výpočtu velikosti vzorku (část 9.1). U pacientů bude proveden screening na CYP3A5: - Afroameričané nebo černoši (nejméně 3 účastníci, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP3A5, ne více než 15 účastníků, kteří jsou středními nebo normálními metabolizátory CYP3A5); - Nehispánská bílá (nejméně 3 účastníci, kteří jsou středními nebo normálními metabolizátory CYP3A5, ne více než 15 účastníků, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP3A5)
• Pacientka má pokročilý (lokoregionálně recidivující nebo metastazující) karcinom prsu, který není vhodný pro kurativní terapii
• Léčené, stabilní a asymptomatické mozkové metastázy jsou povoleny
• Stav výkonu ECOG 0-3
• Dokumentace nádoru pozitivního na estrogenový receptor (ER) a/nebo pozitivního na progesteronový receptor (PR) (≥ 1 % pozitivně obarvených buněk) na základě nejnovější biopsie nádoru (prodiskutujte s hlavním řešitelem, pokud jsou výsledky různých biopsií v rozporu z hlediska hormonálního receptoru pozitivita) za použití testu v souladu s místními standardy.
• Dokumentovaný HER2-negativní nádor na základě lokálního testování na nejnovější biopsii nádoru: HER2-negativní nádor je stanoven jako imunohistochemické skóre 0/1+ nebo negativní in situ hybridizací (FISH/CISH/SISH) definovanou aktuální ASCO/CAP (Americká společnost of Clinical Oncology/College of American Pathologists). Pacienti s nejednoznačnými výsledky in situ hybridizace HER2 podle současných směrnic ASCO/CAP jsou způsobilí, pokud nedostali léčbu anti-HER2 a ani ji neplánují.
• Musí být schopen porozumět parametrům uvedeným v protokolu a dodržovat je a být schopen podepsat a datovat informovaný souhlas schválený IRB před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii.
• Pacient musí být schopen polykat tablety ribociclibu.
• Pacient musí být schopen komunikovat se zkoušejícím a dodržovat požadavky postupů studie.

• Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 200/mm; Pacienti musí být schopni splnit kritéria bez příjmu faktorů stimulujících kolonie do 2 týdnů před odběrem vzorku
  2. Krevní destičky ≥ 100 000/mm3; Pacienti musí být schopni splnit kritéria bez přijetí transfuze do 2 týdnů před odběrem vzorku
  3. Hemoglobin ≥ 8 g/dl; Pacienti musí být schopni splnit kritéria bez přijetí transfuze do 2 týdnů před odběrem vzorku
  4. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 podle rovnice CKD EPI
  5. Celkový bilirubin < ULN s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti pouze v případě, že je celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  6. Aspartát transamináza (AST) < 2,5 × ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že je AST < 5 × ULN.
  7. Alanin transamináza (ALT) < 2,5 × ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že je ALT < 5 × ULN.
  8. Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny kostní metastázy)

• Pacient musí mít následující laboratorní hodnoty v rámci normálních limitů nebo korigované na normální limity pomocí doplňků, nebo nejsou podle zkoušejícího klinicky významné

  1. Sodík
  2. Draslík
  3. Vápník

• Následující testy nejsou nutné. Pokud jsou však k dispozici výsledky, hodnoty by měly být následující:

  • INR ≤ 1,5 (pokud pacient nedostává antikoagulancia a INR není v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití tohoto antikoagulantu během 7 dnů před první dávkou studovaného léku).
  • Hořčík v normálních mezích nebo korigovaný na normální limity pomocí doplňků nebo není podle zkoušejícího klinicky významný.

• Standardní hodnoty 12svodového elektrokardiogramu definované jako (získané ze základního elektrokardiogramu):

  1. QTc interval při screeningu < 450 ms (s použitím Fridericiovy korekce)
  2. Průměrná klidová tepová frekvence >= 50 tepů/min (stanovená z elektrokardiogramu)

Kritéria vyloučení:

• Pacient se symptomatickým viscerálním onemocněním nebo jakoukoli nemocí, která podle úsudku zkoušejícího činí pacienta nezpůsobilým pro endokrinní terapii.
• Pacientovi je v současné době předepsán inhibitor CDK4/6 (např. ribociclib, abemaciclib nebo palbociclib).
• Pacienti se symptomatickými nebo neléčenými metastázami centrálního nervového systému (CNS).
• Historie transplantace jater nebo alogenní transplantace kostní dřeně
• Pacient se známou přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku ribociklibu (např. Potah tablety ribociclib obsahuje sójový lecitin, a proto by jej neměli užívat pacienti, kteří jsou alergičtí na arašídy nebo sóju) nebo na fulvestrant.
• Pacientka současně používá jinou protirakovinnou terapii kromě těch, které jsou uvedeny v protokolu studie (např. letrozol, fulvestrant, goserelin, leuprolid). Jakákoli jiná předchozí neo-/adjuvantní protinádorová léčba musí být ukončena nejméně 5 poločasů nebo 7 dní, podle toho, co je delší, před datem zahájení ribociklibu.
• Pacient měl velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z velkých toxicit
• Pacient se nezotavil z akutních klinických a laboratorních toxicit souvisejících s předchozími protirakovinnými terapiemi na stupeň NCI CTCAE v5.0 ≤ 1 (s výjimkou alopecie, neuropatie a amenorey nebo jiných toxicit, které se podle uvážení zkoušejícího nepovažují za bezpečnostní riziko pro pacienta).
• Pacient podstoupil radioterapii rozšířeného pole ≤ 4 týdny nebo omezenou radioterapii v terénu ≤ 2 týdny před zahájením ribociclibu a nezotavil se na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové léčby (s výjimkou alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečné riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího).
• Pacient má souběžnou malignitu, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, melanomu stadia 1 nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního hrdla in situ. Pacienti se mohou stále zařazovat se souběžnou malignit po obdržení souhlasu od studie PI.
• Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaného léčiva (např. nekontrolovaná ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího mohl pro pacienta způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikovat účast pacienta v klinické studii nebo ohrozit dodržování protokolu.

• Pacient trpí klinicky významným, nekontrolovaným srdečním onemocněním nebo má významné riziko rozvoje prodloužení QT intervalu, včetně některého z následujících:

  1. Dokumentovaný infarkt myokardu (IM), angina pectoris, intervence na koronární arterii nebo perikarditida během 6 měsíců před vstupem do studie
  2. Zdokumentovaná kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání, chlopenní onemocnění, vrozené srdeční onemocnění nebo předchozí srdeční operace
  3. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % (testování není povinné)
  4. Osobní diagnóza syndromu dlouhého QT, srdečních kanálopatií, rodinné anamnézy idiopatické náhlé smrti, vrozeného syndromu dlouhého QT nebo kanálopatií
  5. Osobní rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalémie, hypomagnezémie nebo potřeby souběžné medikace se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo známým, že způsobují TdP, kterou nelze přerušit nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací (např. během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie léku, podle toho, co je delší)
  6. Klinicky významné srdeční arytmie nebo abnormality vedení, včetně mimo jiné komorové tachykardie, síňové tachyarytmie, blokády levého raménka, blokády pravého raménka, prodloužení QRS (větší než 120 ms), zpoždění intraventrikulárního vedení, AV blokády vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
  7. Nekontrolovaná hypertenze
  8. Neschopnost určit QTc interval

• Pacient v současné době dostává kteroukoli z následujících látek a nelze ji přerušit 7 dní před cyklem 1, dnem 1:

  1. Souběžně podávané léky, bylinné doplňky a/nebo ovoce, které jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4/5.
  2. Léky, které mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5

  3. Je známo, že chronické podávání kortikosteroidů, jako je dexamethason a prednison, vede k indukci enzymů CYP3A, a tím potenciálně snižuje expozici ribociklibu na subterapeutické úrovně. Systémová léčba kortikosteroidy by neměla být podávána během studijní léčby ribociclibem, s výjimkou:

     • Topické aplikace (např. na vyrážku), inhalační spreje (např. na obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární)
     • Krátké trvání (< 5 dnů) systémových kortikosteroidů ≤ do protizánětlivé účinnosti 4 mg dexametazonu (např. pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo jako antiemetikum).
     • Léky, které prodlužují QTc interval.
• Neschopnost splnit studijní požadavky.
• Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Pacienti s klinicky významným onemocněním jater, včetně aktivní virové nebo jiné známé hepatitidy, současným zneužíváním alkoholu nebo cirhózou.

• Známá aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známá aktivní hepatitida C (definovaná jako pozitivní test na virovou zátěž hepatitidy C pomocí polymerázové řetězové reakce [PCR]).

  • Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc]) jsou způsobilí.
  • Pacienti s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C A negativní kvantitativní hepatitidou C pomocí PCR A bez klinických/laboratorních důkazů cirhózy jsou způsobilí. Pacienti, kteří dokončili kurativní terapii HCV, jsou způsobilí, pokud splňují všechny ostatní parametry pro zařazení.
  • Pacienti nejsou povinni podstoupit testování na HBV nebo HCV pro zařazení

• Známá nekontrolovaná infekce HIV definovaná jako kterékoli z následujících 3 kritérií:

  • počet CD4 ≤ 350 buněk/μl; nebo
  • HIV virová nálož v séru ≥ 400 kopií/ml; nebo
  • Užívali antiretrovirový režim po dobu < 4 týdnů před léčbou studovanými léky, pokud zkoušející považuje antiretrovirovou léčbu za nezbytnou nebo vhodnou.
  • Pacienti nejsou povinni podstoupit testování na HIV, aby se mohli zapsat.