Farmacocinetica e farmacogenomica di ribociclib in coorti basate sulla razza (LEANORA)

Criterio di inclusione:

• Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
• Femmina ≥18 anni al momento del consenso informato
• Coloro che si identificano come afroamericani o neri sono idonei per quella rispettiva coorte
• Coloro che si autoidentificano come bianchi non ispanici sono idonei per quella rispettiva coorte
• Postmenopausa o premenopausa. La paziente ha uno stato di menopausa noto al momento della firma del modulo di consenso informato. La paziente è considerata in postmenopausa se: i) ha avuto una precedente ovariectomia bilaterale; ii) è di età ≥ 60 anni; iii) è di età <60 anni e ha avuto amenorrea per 12 o più mesi (in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica) e ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo nell'intervallo postmenopausale per intervalli normali locali. Tutti gli altri pazienti che non soddisfano i criteri per lo stato postmenopausale sono considerati in premenopausa e riceveranno goserelin per la soppressione ovarica
• Ogni coorte basata sulla razza ha un numero predeterminato di pazienti con ciascun fenotipo CYP3A5 per il calcolo della dimensione del campione (sezione 9.1). I pazienti verranno sottoposti a screening per CYP3A5: - Afroamericani o neri (almeno 3 partecipanti che sono metabolizzatori lenti del CYP3A5, non più di 15 partecipanti che sono metabolizzatori intermedi o normali del CYP3A5); - Bianco non ispanico (almeno 3 partecipanti che sono metabolizzatori intermedi o normali del CYP3A5, non più di 15 partecipanti che sono metabolizzatori lenti del CYP3A5)
• La paziente ha un carcinoma mammario avanzato (ricorrente loco-regionale o metastatico) non suscettibile di terapia curativa
• Sono consentite metastasi cerebrali trattate, stabili e asintomatiche
• Performance status ECOG 0-3
• Documentazione del tumore positivo al recettore degli estrogeni (ER) e/o al recettore del progesterone (PR) (cellule colorate positive ≥1%) basata sulla biopsia tumorale più recente (discutere con il ricercatore principale se i risultati delle diverse biopsie sono discordanti in termini di recettore ormonale positività) utilizzando un test coerente con gli standard locali.
• Tumore HER2-negativo documentato sulla base di test locali sulla biopsia del tumore più recente: il tumore HER2-negativo è determinato come punteggio immunoistochimico 0/1+ o negativo mediante ibridazione in situ (FISH/CISH/SISH) definito dall'attuale ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists). I pazienti con risultati equivoci di ibridazione in situ di HER2 secondo le attuali linee guida ASCO/CAP sono idonei, a condizione che non abbiano ricevuto e non siano programmati per ricevere un trattamento anti-HER2.
• Deve essere in grado di comprendere e rispettare i parametri delineati nel protocollo e in grado di firmare e datare il consenso informato, approvato dall'IRB, prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio.
• Il paziente deve essere in grado di deglutire le compresse di ribociclib.
• Il paziente deve essere in grado di comunicare con lo sperimentatore e rispettare i requisiti delle procedure dello studio.

• Il paziente ha un midollo osseo e una funzione organica adeguati come definito dai seguenti valori di laboratorio:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.200/mm3; I pazienti devono essere in grado di soddisfare i criteri senza ricevere fattori stimolanti le colonie entro 2 settimane prima di ottenere il campione
  2. Piastrine ≥ 100.000/mm3; I pazienti devono essere in grado di soddisfare i criteri senza ricevere trasfusioni entro 2 settimane prima di ottenere il campione
  3. Emoglobina ≥ 8 g/dL; I pazienti devono essere in grado di soddisfare i criteri senza ricevere trasfusioni entro 2 settimane prima di ottenere il campione
  4. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 secondo l'equazione CKD EPI
  5. Bilirubina totale < ULN ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi solo se la bilirubina totale è ≤ 3,0 × ULN o la bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN.
  6. Aspartato transaminasi (AST) < 2,5 × ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se l'AST è <5 × ULN.
  7. Alanina transaminasi (ALT) < 2,5 × ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se l'ALT è < 5 × ULN.
  8. Fosfatasi alcalina ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN se sono presenti metastasi ossee)

• Il paziente deve avere i seguenti valori di laboratorio entro i limiti normali o corretti entro i limiti normali con supplementi, o non sono clinicamente significativi secondo lo sperimentatore

  1. Sodio
  2. Potassio
  3. Calcio

• I seguenti test non sono necessari. Tuttavia, se i risultati sono disponibili, i valori dovrebbero essere i seguenti:

  • INR ≤ 1,5 (a meno che il paziente non stia ricevendo anticoagulanti e l'INR rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto per quell'anticoagulante entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio).
  • Magnesio entro limiti normali o corretto entro limiti normali con integratori o non è clinicamente significativo per lo sperimentatore.

• Valori standard dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni definiti come (ottenuti dall'elettrocardiogramma basale):

  1. Intervallo QTc allo screening < 450 ms (utilizzando la correzione di Fridericia)
  2. Frequenza cardiaca media a riposo >= 50 bpm (determinata dall'elettrocardiogramma)

Criteri di esclusione:

• Paziente con malattia viscerale sintomatica o qualsiasi carico di malattia che renda il paziente non idoneo alla terapia endocrina secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Paziente attualmente prescritto un inibitore CDK4/6 (ad esempio, ribociclib, abemaciclib o palbociclib).
• Pazienti con metastasi sintomatiche o non trattate del sistema nervoso centrale (SNC).
• Storia di trapianto di fegato o trapianto allogenico di midollo osseo
• Pazienti con ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di ribociclib (ad es. Il rivestimento delle compresse di ribociclib contiene lecitina di soia, e pertanto non deve essere assunto da pazienti allergici alle arachidi o alla soia) o a fulvestrant.
• Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altre terapie antitumorali oltre a quelle previste dal protocollo dello studio (ad es. letrozolo, fulvestrant, goserelin, leuprolide). Qualsiasi altra precedente terapia antitumorale neo/adiuvante deve essere interrotta almeno 5 emivite o 7 giorni, qualunque sia il periodo più lungo, prima della data di inizio di ribociclib.
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso da tossicità maggiori
• La paziente non si è ripresa da tossicità cliniche e di laboratorio acute correlate a precedenti terapie antitumorali al grado NCI CTCAE v5.0 ≤ 1 (ad eccezione di alopecia, neuropatia e amenorrea o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza della paziente a discrezione dello sperimentatore).
• La paziente ha ricevuto radioterapia a campo esteso ≤ 4 settimane o radioterapia a campo limitato ≤ 2 settimane prima dell'inizio di ribociclib e non si è ripresa al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità non considerate una sicurezza rischio per il paziente a discrezione dello sperimentatore).
• - Il paziente ha un tumore maligno concomitante, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, del melanoma in stadio 1 o del carcinoma cervicale resecato curativamente in situ. I pazienti possono ancora arruolarsi con un tumore maligno concomitante dopo aver ricevuto l'approvazione dal PI dello studio.
• - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco in studio (ad esempio, malattie ulcerative non controllate, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• - Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, causerebbe rischi inaccettabili per la sicurezza del paziente, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo.

• - Pazienti con cardiopatia clinicamente significativa e non controllata o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento dell'intervallo QT, incluso uno dei seguenti:

  1. Infarto miocardico documentato (IM), angina pectoris, intervento coronarico o pericardite entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
  2. Cardiomiopatia documentata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia valvolare, cardiopatia congenita o precedente intervento di cardiochirurgia
  3. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% (test non obbligatorio)
  4. Diagnosi personale di sindrome del QT lungo, canalopatie cardiache, anamnesi familiare di morte improvvisa idiopatica, sindrome del QT lungo congenita o canalopatie
  5. Fattori di rischio personali per torsioni di punta (TdP) tra cui ipokaliemia non corretta, ipomagnesiemia o necessità di farmaci concomitanti con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare TdP che non possono essere interrotti o sostituiti da farmaci alternativi sicuri (ad es. entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo)
  6. Aritmie cardiache clinicamente significative o anomalie della conduzione, inclusi, ma non limitati a, tachicardia ventricolare, tachiaritmia atriale, blocco di branca sinistra, blocco di branca destra, prolungamento del QRS (superiore a 120 ms), ritardo della conduzione intraventricolare, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, tipo Mobitz II e blocco AV di terzo grado)
  7. Ipertensione incontrollata
  8. Incapacità di determinare l'intervallo QTc

• Il paziente sta attualmente ricevendo una delle seguenti sostanze e non può essere interrotto 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1:

  1. Farmaci concomitanti, integratori a base di erbe e/o frutta che sono forti induttori o inibitori del CYP3A4/5.
  2. Farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5

  3. È noto che il dosaggio cronico di corticosteroidi come il desametasone e il prednisone porta all'induzione degli enzimi CYP3A, riducendo così potenzialmente l'esposizione al farmaco ribociclib a livelli sub-terapeutici. Il trattamento con corticosteroidi sistemici non deve essere somministrato durante il trattamento in studio con ribociclib, ad eccezione di:

     • Applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolare)
     • Una breve durata (<5 giorni) di corticosteroidi sistemici ≤ alla potenza antinfiammatoria di 4 mg di desametasone (ad es. per broncopneumopatia cronica ostruttiva o come antiemetico).
     • Farmaci che prolungano l'intervallo QTc.
• Incapacità di soddisfare i requisiti di studio.
• Malattia psichiatrica o situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
• Pazienti con malattia epatica clinicamente significativa, inclusa epatite virale attiva o altra nota, abuso di alcol in corso o cirrosi.

• Epatite B attiva nota (definita come avente un antigene di superficie dell'epatite B positivo [HBsAg]) o epatite C attiva nota (definita come un test positivo per la carica virale dell'epatite C mediante reazione a catena della polimerasi [PCR]).

  • Sono idonei i pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B [anti-HBc]).
  • Sono ammissibili i pazienti con anticorpo anti-epatite C positivo E epatite C quantitativa negativa mediante PCR E nessuna evidenza clinica/di laboratorio di cirrosi. I pazienti che hanno completato la terapia curativa per l'HCV sono idonei se soddisfano tutti gli altri parametri per l'arruolamento.
  • I pazienti non sono tenuti a sottoporsi a test per HBV o HCV per l'arruolamento

• Infezione da HIV incontrollata nota definita come uno qualsiasi dei seguenti 3 criteri:

  • Conta CD4 ≤ 350 cellule/μL; o
  • Carica virale sierica dell'HIV ≥ 400 copie/mL; o
  • - Hanno assunto un regime antiretrovirale per <4 settimane prima del trattamento con farmaci in studio se la terapia antiretrovirale è ritenuta necessaria o appropriata dallo sperimentatore.
  • I pazienti non sono tenuti a sottoporsi a test per l'HIV per l'arruolamento.