人種ベースのコホートにおけるリボシクリブの薬物動態と薬理ゲノミクス (LEANORA)

包含基準:

• スクリーニング手順の前に、署名済みのインフォームドコンセントを取得する必要があります。
• -インフォームドコンセントの時点で18歳以上の女性
• アフリカ系アメリカ人または黒人であると自認する人は、それぞれのコホートの資格があります
• 非ヒスパニック系白人であると自認する人は、そのそれぞれのコホートの資格があります
• 閉経後または閉経前。 -患者は、インフォームドコンセントフォームの署名時に既知の閉経状態を持っています。 患者は、次の場合に閉経後と見なされます。 i) 以前に両側卵巣摘出術を受けたことがある。 ii) 年齢が 60 歳以上である。 iii) 年齢が 60 歳未満で、無月経が 12 か月以上 (化学療法、タモキシフェン、トレミフェン、または卵巣抑制がない場合) であり、卵胞刺激ホルモン (FSH) およびエストラジオールが閉経後の局所正常範囲にある。 閉経後の状態の基準を満たさない他のすべての患者は、閉経前と見なされ、卵巣抑制のためにゴセレリンを投与されます
• 各人種ベースのコホートには、サンプル サイズの計算 (セクション 9.1) ごとに各 CYP3A5 表現型を持つ所定の数の患者がいます。 患者は CYP3A5 のスクリーニングを受ける: - アフリカ系アメリカ人または黒人 (CYP3A5 低代謝者である参加者が少なくとも 3 人、CYP3A5 中間または正常代謝者である参加者が 15 人以下); -非ヒスパニック系白人（CYP3A5中間または正常代謝者である参加者が少なくとも3人、CYP3A5低代謝者である参加者が15人以下）
• 患者は進行性（局所再発性または転移性）の乳がんであり、根治的治療の対象とはなりません
• 治療済みの安定した無症候性の脳転移が許可されている
• ECOGパフォーマンスステータス0～3
• -最近の腫瘍生検に基づくエストロゲン受容体（ER）陽性および/またはプロゲステロン受容体（PR）陽性腫瘍（陽性染色細胞の1％以上）の記録（異なる生検の結果がホルモン受容体に関して一致しない場合は、主任研究者と話し合う）陽性) 地域の基準と一致するアッセイを利用しています。
• -最近の腫瘍生検の局所検査に基づいて記録されたHER2陰性腫瘍：HER2陰性腫瘍は、現在のASCO / CAP（American Society Clinical Oncology/College of American Pathologists) ガイドライン。 現在のASCO / CAPガイドラインに従ってHER2 in situハイブリダイゼーションの結果が曖昧な患者は、抗HER2治療を受けておらず、受ける予定がない限り、適格です。
• プロトコルに概説されているパラメータを理解し、遵守することができ、IRBによって承認されたインフォームドコンセントに署名して日付を記入できる必要があります。スクリーニングまたは研究固有の手順を開始する前に。
• 患者はリボシクリブ錠を飲み込めなければなりません。
• -患者は治験責任医師と連絡を取り、研究手順の要件を順守できなければなりません。

• -患者は、次の検査値で定義されているように、適切な骨髄および臓器機能を持っています:

  1. -絶対好中球数（ANC）≥1,200 / mm; -患者は、サンプルを取得する前の2週間以内にコロニー刺激因子を受け取ることなく基準を満たすことができなければなりません
  2. 血小板≧100,000/mm3; -患者は、サンプルを取得する前の2週間以内に輸血を受けずに基準を満たすことができなければなりません
  3. ヘモグロビン≧8g/dL; -患者は、サンプルを取得する前の2週間以内に輸血を受けずに基準を満たすことができなければなりません
  4. -推定糸球体濾過率 (eGFR) ≥ 30 mL/分/1.73m2 CKD EPI式による
  5. -総ビリルビン<ULN 総ビリルビンが≤3.0×ULNまたは直接ビリルビン≤1.5×ULNである場合にのみ含まれるギルバート症候群の患者を除く。
  6. -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）<2.5×ULN、ASTが<5×ULNの場合にのみ含まれる肝転移のある患者を除く。
  7. -アラニントランスアミナーゼ（ALT）<2.5×ULN、ALTが<5×ULNの場合にのみ含まれる肝転移のある患者を除く。
  8. -アルカリホスファターゼ≤2.5 x ULN（骨転移が存在する場合は≤5.0 x ULN）

• -患者は、以下の検査値が正常範囲内にあるか、サプリメントで正常範囲内に補正されている必要があります。または治験責任医師によると臨床的に重要ではありません

  1. ナトリウム
  2. カリウム
  3. カルシウム

• 以下の検査は不要です。 ただし、結果が利用可能な場合、値は次のようになります。

  • -INR≤1.5（患者が抗凝固剤を投与されており、INRが治験薬の初回投与前7日以内にその抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある場合を除く）。
  • -正常範囲内のマグネシウム、またはサプリメントで正常範囲内に補正されたマグネシウム、または治験責任医師によると臨床的に重要ではありません。

• 次のように定義された標準的な 12 誘導心電図値 (ベースライン心電図から取得):

  1. -スクリーニング時のQTc間隔<450ミリ秒（フリデリシアの補正を使用）
  2. 平均安静時心拍数 >= 50 bpm (心電図から決定)

除外基準:

• -症候性の内臓疾患または患者を内分泌療法の対象外とする疾患負荷のある患者 治験責任医師の判断。
• -患者は現在CDK4 / 6阻害剤（リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブなど）を処方されています。
• -中枢神経系（CNS）に症候性または未治療の転移がある患者
• -肝移植または同種骨髄移植の病歴
• -リボシクリブの賦形剤のいずれかに対する過敏症が知られている患者（例： リボシクリブ錠のコーティングには大豆レシチンが含まれているため、ピーナッツや大豆にアレルギーがある患者やフルベストラントにアレルギーのある患者は服用しないでください。
• -患者は、研究プロトコル以外の他の抗がん療法を同時に使用しています（例：レトロゾール、フルベストラント、ゴセレリン、ロイプロリド）。 他の以前のネオ/アジュバント抗がん療法は、リボシクリブ開始日の少なくとも5半減期または7日のいずれか長い方で中止する必要があります。
• -患者は、治験薬を開始する前の14日以内に大手術を受けたか、主要な毒性から回復していません
• -患者は、NCI CTCAE v5.0グレード1以下の以前の抗がん療法に関連する急性の臨床的および実験室毒性から回復していません（脱毛症、神経障害、および無月経、または治験責任医師の裁量で患者の安全上のリスクとは見なされないその他の毒性を除く）。
• -患者は、リボシクリブ開始前に4週間以下の拡張フィールド放射線療法または2週間以下の限定フィールド放射線療法を受けており、そのような治療の関連する副作用からグレード1以上に回復していません（脱毛症または安全とは見なされない他の毒性を除く）治験責任医師の裁量による患者のリスク）。
• -患者は、適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚癌、ステージ1の黒色腫、または治癒的に切除された子宮頸部上皮内癌を除いて、悪性腫瘍を併発しています。 患者は、研究PIから承認を受けた後でも、併発する悪性腫瘍で登録することができます。
• -患者は、胃腸（GI）機能の障害または治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のあるGI疾患を持っています（例：制御されていない潰瘍性疾患、制御されていない吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）。
• -患者は、治験責任医師の判断で、患者に許容できない安全上のリスクを引き起こし、臨床研究への患者の参加を禁忌とする、またはプロトコルへの準拠を危うくする他の重篤なおよび/または制御されていない病状を同時に持っています。

• -患者は、臨床的に重要な制御されていない心臓病を患っているか、次のいずれかを含むQT延長を発症する重大なリスクがある患者：

  1. -記録された心筋梗塞（MI）、狭心症、冠動脈インターベンション、または心膜炎 研究登録前の6か月以内
  2. -文書化された心筋症、うっ血性心不全、心臓弁膜症、先天性心疾患、または以前の心臓手術
  3. 左室駆出率 (LVEF) < 50% (検査は必須ではありません)
  4. QT延長症候群、心臓チャネル病、特発性突然死の家族歴、先天性QT延長症候群またはチャネル病の個人診断
  5. -未修正の低カリウム血症、低マグネシウム血症、またはQT間隔を延長する既知のリスクを伴う併用薬の必要性、および/またはTdPを引き起こすことが知られている併用薬の必要性を含むTorsades de Pointe（TdP）の個人的な危険因子は、安全な代替薬（例： 5 半減期以内または治験薬開始 7 日前のいずれか長い方）
  6. 臨床的に重大な心不整脈または伝導異常。これには、心室頻脈、心房性頻脈、左脚ブロック、右脚ブロック、QRS 延長 (120 ミリ秒を超える)、心室内伝導遅延、高グレード AV ブロック (例: 二束性ブロック、Mobitz II 型および第 3 度房室ブロック）
  7. コントロールされていない高血圧
  8. QTc間隔を決定できない

• 患者は現在、次の物質のいずれかを受けており、サイクル 1 の 1 日目の 7 日前に中止することはできません。

  1. CYP3A4/5の強力な誘導剤または阻害剤である併用薬、ハーブサプリメント、および/または果物。
  2. 治療域が狭く、主に CYP3A4/5 を介して代謝される医薬品

  3. デキサメタゾンやプレドニゾンなどのコルチコステロイドの慢性的な投与は、CYP3A酵素の誘導につながることが知られており、それによりリボシクリブの薬物曝露を治療レベル以下に減らす可能性があります。 以下の場合を除いて、リボシクリブによる研究治療中は、全身性コルチコステロイド治療を行うべきではありません。

     • 局所適用（例：発疹）、吸入スプレー（例：閉塞性気道疾患）、点眼薬または局所注射（例： 関節内の）
     • 全身コルチコステロイドの短期間 (< 5 日) ≤ 4 mg デキサメタゾンの抗炎症効力 (例えば、慢性閉塞性肺疾患または制吐剤として)。
     • QTc間隔を延長する薬。
• 研究要件を順守できない。
• -研究要件の順守を制限する精神疾患または社会的状況。
• -アクティブなウイルス性または他の既知の肝炎、現在のアルコール乱用、または肝硬変を含む、臨床的に重大な肝疾患のある患者。

• -既知の活動性B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]が陽性であると定義）または既知の活動性C型肝炎（ポリメラーゼ連鎖反応[PCR]によるC型肝炎ウイルス量の陽性検査として定義）。

  • -過去のB型肝炎ウイルス（HBV）感染または解決されたHBV感染（HBsAg検査が陰性で、B型肝炎コア抗原に対する陽性抗体[抗HBc]抗体検査が陽性であると定義）の患者は適格です。
  • -C型肝炎抗体が陽性で、PCRによる定量的C型肝炎が陰性で、肝硬変の臨床的/検査的証拠がない患者は適格です。 HCVの根治治療を完了した患者は、登録のための他のすべてのパラメーターを満たしている場合に適格です。
  • -患者は、登録のためにHBVまたはHCVの検査を受ける必要はありません

• -次の3つの基準のいずれかとして定義される既知の制御されていないHIV感染：

  • CD4 数 ≤ 350 細胞/μL;また
  • -血清HIVウイルス量≥400コピー/ mL;また
  • -治験責任医師が抗レトロウイルス療法が必要または適切であると判断した場合、治験薬による治療の前に4週間未満抗レトロウイルスレジメンを服用している。
  • 患者は、登録のためにHIV検査を受ける必要はありません。