Farmakokinetik och farmakogenomik för Ribociclib i rasbaserade kohorter (LEANORA)

Inklusionskriterier:

• Undertecknat informerat samtycke måste erhållas före eventuella screeningprocedurer.
• Kvinna ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• De som själv identifierar sig som afroamerikaner eller svarta är berättigade till den respektive kohorten
• De som själv identifierar sig som icke-spansktalande vita är berättigade till den respektive kohorten
• Postmenopausal eller premenopausal. Patienten har en känd menopausal status vid tidpunkten för underskrift av formuläret för informerat samtycke. Patienten anses vara postmenopausal om: i) hon tidigare har genomgått bilateral ooforektomi; ii) är ålder ≥ 60 år; iii) är <60 år och har haft amenorré i 12 eller fler månader (i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariell suppression) och follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiol i postmenopausalt område enligt lokala normalintervall. Alla andra patienter som inte uppfyller kriterierna för postmenopausal status betraktas som premenopausala och kommer att få goserelin för ovarial suppression
• Varje rasbaserad kohort har ett förutbestämt antal patienter med varje CYP3A5-fenotyp enligt provstorleksberäkningen (avsnitt 9.1). Patienterna kommer att screenas för CYP3A5: - Afroamerikanska eller svarta (minst 3 deltagare som är CYP3A5 dåliga metaboliserare, inte fler än 15 deltagare som är CYP3A5 mellanliggande eller normala metaboliserare); - Icke-spansktalande vit (minst 3 deltagare som är CYP3A5 medellång eller normal metaboliserare, högst 15 deltagare som är CYP3A5 dåliga metaboliserare)
• Patienten har avancerad (lokoregionalt återkommande eller metastaserande) bröstcancer som inte är mottaglig för botande terapi
• Behandlade, stabila och asymtomatiska hjärnmetastaser är tillåtna
• ECOG prestandastatus 0-3
• Dokumentation av östrogenreceptor (ER) positiv och/eller progesteronreceptor (PR) positiv tumör (≥1 % positiva färgade celler) baserad på den senaste tumörbiopsien (diskutera med huvudutredaren om resultaten i olika biopsier är disharmoniska vad gäller hormonreceptor positivitet) med hjälp av en analys som överensstämmer med lokala standarder.
• Dokumenterad HER2-negativ tumör baserad på lokal testning på senaste tumörbiopsi: HER2-negativ tumör bestäms som immunhistokemipoäng 0/1+ eller negativ genom in situ hybridisering (FISH/CISH/SISH) definierad av nuvarande ASCO/CAP (American Society) of Clinical Oncology/College of American Pathologists) riktlinjer. Patienter med tvetydiga HER2 in situ-hybridiseringsresultat enligt gällande ASCO/CAP-riktlinjer är berättigade, så länge de inte har fått och inte är planerade att få anti-HER2-behandling.
• Måste kunna förstå och följa parametrar som beskrivs i protokollet och kunna underteckna och datera det informerade samtycket, godkänt av IRB, innan någon screening eller studiespecifika procedurer påbörjas.
• Patienten måste kunna svälja ribociclib-tabletter.
• Patienten måste kunna kommunicera med utredaren och uppfylla kraven i studieprocedurerna.

• Patienten har adekvat benmärgs- och organfunktion enligt följande laboratorievärden:

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 200/mm; Patienter måste kunna uppfylla kriterierna utan mottagande av kolonistimulerande faktorer inom 2 veckor innan prov erhålls
  2. Blodplättar ≥ 100 000/mm3; Patienterna måste kunna uppfylla kriterierna utan att ha fått transfusion inom 2 veckor innan provet tas
  3. Hemoglobin ≥ 8 g/dL; Patienterna måste kunna uppfylla kriterierna utan att ha fått transfusion inom 2 veckor innan provet tas
  4. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 enligt CKD EPI-ekvationen
  5. Totalt bilirubin < ULN utom för patienter med Gilberts syndrom som endast får inkluderas om totalbilirubin är ≤ 3,0 × ULN eller direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  6. Aspartattransaminas (ASAT) < 2,5 × ULN, förutom för patienter med levermetastaser, som endast inkluderas om ASAT är <5 × ULN.
  7. Alanintransaminas (ALT) < 2,5 × ULN, förutom för patienter med levermetastaser, som endast inkluderas om ALAT är < 5 × ULN.
  8. Alkaliskt fosfatas ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN om benmetastaser finns)

• Patienten måste ha följande laboratorievärden inom normala gränser eller korrigerade till inom normala gränser med tillägg, eller är inte kliniskt signifikanta enligt utredaren

  1. Natrium
  2. Kalium
  3. Kalcium

• Följande tester är inte nödvändiga. Men om resultat är tillgängliga bör värdena vara följande:

  • INR ≤ 1,5 (såvida inte patienten får antikoagulantia och INR ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning för det antikoagulantia inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet).
  • Magnesium inom normala gränser eller korrigerat till inom normala gränser med tillskott, eller är inte kliniskt signifikant enligt utredaren.

• Standardvärden för 12-avledningselektrokardiogram definierade som (erhållna från baslinjeelektrokardiogram):

  1. QTc-intervall vid screening < 450 ms (med Fridericias korrigering)
  2. Genomsnittlig vilopuls >= 50 slag/min (bestäms från elektrokardiogrammet)

Exklusions kriterier:

• Patient med symtomatisk visceral sjukdom eller någon sjukdomsbörda som gör att patienten inte är berättigad till endokrin terapi enligt utredarens bedömning.
• Patienten har för närvarande ordinerat en CDK4/6-hämmare (t.ex. ribociclib, abemaciclib eller palbociclib).
• Patienter med symtomatiska eller obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS).
• Historik av levertransplantation eller allogen benmärgstransplantation
• Patient med känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i ribociclib (t. ribociclib tabletter beläggning innehåller sojalecitin och bör därför inte tas av patienter som är allergiska mot jordnötter eller soja) eller mot fulvestrant.
• Patienten använder samtidigt annan anticancerterapi förutom de i studieprotokollet (t.ex. letrozol, fulvestrant, goserelin, leuprolid). All annan tidigare neo-/adjuvant anti-cancerbehandling måste avbrytas minst 5 halveringstider eller 7 dagar, beroende på vilket som är längst, före startdatumet för ribociclib.
• Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga toxiciteter
• Patienten har inte återhämtat sig från akuta kliniska och laboratorietoxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier till NCI CTCAE v5.0 grad ≤ 1 (förutom alopeci, neuropati och amenorré eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens bedömning).
• Patienten har fått utsträckt fältstrålbehandling ≤ 4 veckor eller begränsad fältstrålbehandling ≤ 2 veckor innan ribociclib-initiering och har inte återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan terapi (med undantag för alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhet risk för patienten enligt utredarens gottfinnande).
• Patienten har en samtidig malignitet, med undantag för adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer, melanom stadium 1 eller kurativt resekerat livmoderhalscancer in situ. Patienter kan fortfarande registreras med en samtidig malignitet efter att ha fått godkännande från studiens PI.
• Patienten har försämrad gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. okontrollerade ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
• Patienten har något annat samtidigt allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som enligt utredarens bedömning skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker för patienten, kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet.

• Patienten har kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom eller som löper betydande risk att utveckla QT-förlängning, inklusive något av följande:

  1. Dokumenterad hjärtinfarkt (MI), angina pectoris, kranskärlsintervention eller perikardit inom 6 månader före studiestart
  2. Dokumenterad kardiomyopati, kongestiv hjärtsvikt, valvulär hjärtsjukdom, medfödd hjärtsjukdom eller tidigare hjärtkirurgi
  3. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % (testning är inte obligatorisk)
  4. Personlig diagnos av långt QT-syndrom, hjärtkanalopatier, familjehistoria av idiopatisk plötslig död, medfödd långt QT-syndrom eller kanalopatier
  5. Personliga riskfaktorer för Torsades de Pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalemi, hypomagnesemi eller behov av samtidig medicinering med en känd risk för att förlänga QT-intervallet och/eller kända för att orsaka TdP som inte kan avbrytas eller ersättas med säker alternativ medicinering (t. inom 5 halveringstider eller 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas, beroende på vilket som är längst)
  6. Kliniskt signifikanta hjärtarytmier eller överledningsstörningar, inklusive men inte begränsat till ventrikulär takykardi, atriell takyarytmi, vänster grenblock, höger grenblock, QRS-förlängning (större än 120 ms), intraventrikulär överledningsfördröjning, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)
  7. Okontrollerad hypertoni
  8. Oförmåga att bestämma QTc-intervallet

• Patienten får för närvarande någon av följande substanser och kan inte avbrytas 7 dagar före cykel 1 dag 1:

  1. Samtidig medicinering, växtbaserade kosttillskott och/eller frukt som är starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5.
  2. Läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/5

  3. Kronisk dosering av kortikosteroider såsom dexametason och prednison är känd för att leda till induktion av CYP3A-enzymer, vilket potentiellt minskar exponeringen av ribociclibläkemedel till subterapeutiska nivåer. Systemisk kortikosteroidbehandling bör inte ges under studiebehandlingen med ribociclib, förutom:

     • Topikala appliceringar (t.ex. för hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulär)
     • En kort varaktighet (< 5 dagar) av systemiska kortikosteroider ≤ till den antiinflammatoriska styrkan på 4 mg dexametason (t.ex. för kronisk obstruktiv lungsjukdom eller som antiemetikum).
     • Läkemedel som förlänger QTc-intervallet.
• Oförmåga att uppfylla studiekrav.
• Psykiatrisk sjukdom eller social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Patienter med kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral eller annan känd hepatit, pågående alkoholmissbruk eller cirros.

• Känd aktiv hepatit B (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]) eller känd aktiv hepatit C (definierad som ett positivt test för hepatit C-viral belastning genom polymeraskedjereaktion [PCR]).

  • Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att de har ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B-kärnantigen [anti-HBc]-antikroppstest) är berättigade.
  • Patienter med positiv hepatit C-antikropp OCH negativ kvantitativ hepatit C genom PCR OCH inga kliniska/laboratoriebevis på cirros är berättigade. Patienter som har avslutat kurativ behandling för HCV är berättigade om de uppfyller alla andra parametrar för inskrivning.
  • Patienter behöver inte genomgå tester för HBV eller HCV för inskrivning

• Känd okontrollerad HIV-infektion definierad som något av följande tre kriterier:

  • CD4-tal ≤ 350 celler/μL; eller
  • Serum HIV viral belastning ≥ 400 kopior/ml; eller
  • Har tagit en antiretroviral regim i < 4 veckor före behandling med studieläkemedel om antiretroviral behandling anses nödvändig eller lämplig av utredaren.
  • Patienter är inte skyldiga att genomgå tester för hiv för inskrivning.