A ribociklib farmakokinetikája és farmakogenomikája faji alapú kohorszokban (LEANORA)

Bevételi kritériumok:

• Az aláírt, tájékozott hozzájárulást minden szűrési eljárás előtt meg kell szerezni.
• Nő 18 évesnél idősebb a tájékozott beleegyezés időpontjában
• Azok, akik afro-amerikainak vagy feketének vallják magukat, jogosultak az adott csoportba
• Azok, akik nem spanyol fehérnek vallják magukat, jogosultak az adott csoportba
• Postmenopauzális vagy premenopauzális. A beleegyező nyilatkozat aláírásának időpontjában a páciens ismert menopauzás állapotú. A beteg akkor tekinthető posztmenopauzásnak, ha: i) korábban kétoldali petefészek-eltávolításon esett át; ii) életkora ≥ 60 év; iii) 60 évesnél fiatalabb, és 12 vagy több hónapja amenorrhoeája volt (kemoterápia, tamoxifen, toremifen vagy petefészek-szuppresszió hiányában), valamint a tüszőstimuláló hormon (FSH) és az ösztradiol a posztmenopauzális tartományban a helyi normál tartományon belül. Az összes többi beteg, aki nem felel meg a posztmenopauzális állapot kritériumainak, premenopauzálisnak minősül, és petefészek-szuppresszió céljából goserelint kap.
• Minden faji alapú kohorszban előre meghatározott számú beteg van minden CYP3A5 fenotípusban a mintanagyság számítása szerint (9.1. szakasz). A betegeket CYP3A5-re szűrik: - afro-amerikai vagy fekete (legalább 3 résztvevő, aki gyenge CYP3A5 metabolizáló, legfeljebb 15 résztvevő, akik közepes vagy normál CYP3A5 metabolizálók); - Nem spanyol fehér (legalább 3 résztvevő, akik közepes vagy normál CYP3A5 metabolizálók, legfeljebb 15 résztvevő, akik gyenge CYP3A5 metabolizálók)
• A betegnek előrehaladott (helyileg visszatérő vagy áttétes) emlőrákja van, amely nem alkalmas gyógyító terápiára
• Kezelt, stabil és tünetmentes agyi metasztázisok megengedettek
• ECOG teljesítmény állapota 0-3
• Az ösztrogénreceptor (ER) pozitív és/vagy progeszteron receptor (PR) pozitív daganat (≥1% pozitív festett sejtek) dokumentálása a legutóbbi tumorbiopszia alapján (beszélje meg a vezető kutatóval, ha a különböző biopsziák eredményei ellentmondanak a hormonreceptor szempontjából pozitivitás) a helyi szabványoknak megfelelő assay segítségével.
• Dokumentált HER2-negatív daganat a legutóbbi tumorbiopszián végzett helyi vizsgálat alapján: A HER2-negatív tumort 0/1+ immunhisztokémiai pontszámként vagy negatív in situ hibridizációval (FISH/CISH/SISH) határozzák meg, amelyet a jelenlegi ASCO/CAP (American Society) határoz meg. of Clinical Oncology/College of American Pathologists) irányelvei. Azok a betegek, akik a jelenlegi ASCO/CAP irányelvek szerint kétértelmű HER2 in situ hibridizációs eredménnyel rendelkeznek, jogosultak mindaddig, amíg nem kaptak és nem is terveznek anti-HER2 kezelést.
• Képesnek kell lennie a protokollban vázolt paraméterek megértésére és betartására, valamint képesnek kell lennie az IRB által jóváhagyott, tájékozott hozzájárulás aláírására és keltezésére, mielőtt bármilyen szűrést vagy vizsgálatspecifikus eljárást kezdeményeznének.
• A betegnek képesnek kell lennie a ribociclib tabletták lenyelésére.
• A páciensnek képesnek kell lennie arra, hogy kommunikáljon a vizsgálóval, és meg kell felelnie a vizsgálati eljárások követelményeinek.

• A beteg megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik, a következő laboratóriumi értékek szerint:

  1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1200/mm; A mintavétel előtt 2 héten belül a betegeknek képesnek kell lenniük a kritériumok teljesítésére anélkül, hogy telepstimuláló faktorokat kapnának
  2. Vérlemezkék ≥ 100 000/mm3; A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy a mintavétel előtt 2 héten belül megfeleljenek a kritériumoknak transzfúzió nélkül
  3. Hemoglobin ≥ 8 g/dl; A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy a mintavétel előtt 2 héten belül megfeleljenek a kritériumoknak transzfúzió nélkül
  4. Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) ≥ 30 ml/perc/1,73 m2 a CKD EPI egyenlet szerint
  5. Összes bilirubin < ULN, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akik csak akkor vehetők figyelembe, ha az összbilirubin ≤ 3,0 × ULN vagy a direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
  6. Aszpartát-transzamináz (AST) < 2,5 × ULN, kivéve a májmetasztázisokkal rendelkező betegeket, akik csak akkor szerepelnek, ha az AST <5 × ULN.
  7. Alanin-transzamináz (ALT) < 2,5 × ULN, kivéve a májmetasztázisokkal rendelkező betegeket, akik csak akkor szerepelnek, ha az ALT < 5 × ULN.
  8. Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, ha csontmetasztázisok vannak jelen)

• A betegnek a következő laboratóriumi értékeknek a normál határokon belül kell lenniük, vagy a normál határokon belül kell lenniük kiegészítőkkel, vagy a vizsgáló szerint klinikailag nem jelentősek

  1. Nátrium
  2. Kálium
  3. Kalcium

• A következő vizsgálatok nem szükségesek. Ha azonban elérhetők az eredmények, az értékeknek a következőknek kell lenniük:

  • INR ≤ 1,5 (kivéve, ha a beteg véralvadásgátlót kap, és az INR a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül az adott antikoaguláns tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van).
  • Magnézium a normál határokon belül vagy a normál határokon belülre korrigálva étrend-kiegészítőkkel, vagy klinikailag nem jelentős a vizsgáló szerint.

• A standard 12 elvezetéses elektrokardiogram értékek a következőképpen definiálhatók (a kiindulási elektrokardiogram alapján):

  1. QTc intervallum szűréskor < 450 ms (Fridericia korrekciót használva)
  2. Átlagos nyugalmi pulzusszám >= 50 bpm (az elektrokardiogram alapján)

Kizárási kritériumok:

• Tünetekkel járó zsigeri betegségben szenvedő vagy bármilyen olyan betegségben szenvedő beteg, amely a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszi endokrin terápiára.
• A páciens jelenleg CDK4/6-gátlót (például ribociklibet, abemaciklibet vagy palbociklibet) írt fel.
• Központi idegrendszeri (CNS) tünetekkel járó vagy kezeletlen metasztázisokkal rendelkező betegek
• Májtranszplantáció vagy allogén csontvelő-transzplantáció anamnézisében
• A ribociklib bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenységben szenvedő beteg (pl. A ribociclib tabletta bevonata szójalecitint tartalmaz, ezért nem szedhetik olyan betegek, akik allergiásak a földimogyoróra vagy a szójára) vagy a fulvesztrantra.
• A beteg egyidejűleg más rákellenes terápiát is alkalmaz a vizsgálati protokollon kívül (például letrozol, fulvesztrant, goserelin, leuprolid). Bármilyen más korábbi neo-/adjuváns rákellenes terápiát le kell állítani legalább 5 felezési idővel vagy 7 nappal, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a ribociclib-kezelés megkezdésének időpontja előtt.
• A betegen a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 14 napon belül jelentős műtétet hajtottak végre, vagy nem gyógyult fel a súlyos toxicitásokból
• A beteg nem gyógyult fel a korábbi rákellenes kezelésekkel kapcsolatos akut klinikai és laboratóriumi toxicitásokból, amelyek NCI CTCAE v5.0 ≤ 1 fokozatúak voltak (kivéve az alopeciát, a neuropátiát és az amenorrhoeát vagy más toxicitást, amelyet a vizsgáló döntése szerint nem tekintenek biztonsági kockázatnak a beteg számára).
• A beteg kiterjedt sugárkezelésben részesült ≤ 4 hétig, vagy korlátozott terepi sugárkezelést ≤ 2 héttel a ribociclib megkezdése előtt, és nem gyógyult 1-es vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivéve az alopecia vagy más, biztonságosnak nem tekintett toxicitást). kockázatot a betegre nézve a vizsgáló döntése alapján).
• A beteg egyidejű rosszindulatú daganata is van, kivéve a megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, 1-es stádiumú melanomát vagy in situ gyógyítólag reszekált méhnyakrákot. A betegek egyidejű rosszindulatú daganattal is jelentkezhetnek, miután megkapták a vizsgálati PI jóváhagyását.
• A páciens gyomor-bélrendszeri (GI) funkciójában vagy GI-betegségében szenved, ami jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. nem kontrollált fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
• A páciensnek bármilyen más egyidejűleg fennálló súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene a beteg számára, ellenjavallná a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét, vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést.

• A betegnek klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegsége van, vagy akinél jelentős a QT-megnyúlás kialakulásának kockázata, beleértve a következők bármelyikét:

  1. Dokumentált szívinfarktus (MI), angina pectoris, koszorúér-beavatkozás vagy szívburokgyulladás a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül
  2. Dokumentált kardiomiopátia, pangásos szívelégtelenség, szívbillentyű-betegség, veleszületett szívbetegség vagy korábbi szívműtét
  3. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% (a vizsgálat nem kötelező)
  4. Hosszú QT-szindróma, szívcsatorna-szindróma, idiopátiás hirtelen haláleset családi anamnézisében, veleszületett hosszú QT-szindróma vagy csatornapátiák személyes diagnózisa
  5. A Torsades de Pointe (TdP) személyes kockázati tényezői, ideértve a nem korrigált hipokalémiát, hypomagnesemia vagy olyan egyidejű gyógyszerek alkalmazásának szükségességét, amelyek ismerten kockázatot jelentenek a QT-intervallum meghosszabbítására és/vagy ismerten TdP-t okoznak, és amelyeket nem lehet megszakítani vagy biztonságos alternatív gyógyszerekkel (pl. 5 felezési időn belül vagy 7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, attól függően, hogy melyik a hosszabb)
  6. Klinikailag jelentős szívritmuszavarok vagy vezetési rendellenességek, beleértve, de nem kizárólagosan a kamrai tachycardiát, a pitvari tachyarrhythmiát, a bal oldali köteg elágazás blokkolását, a jobb oldali köteg elágazás blokkját, a QRS-megnyúlást (120 ms-nál nagyobb), az intraventrikuláris vezetési késést, a magas fokú AV-blokkot (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadfokú AV-blokk)
  7. Nem kontrollált magas vérnyomás
  8. Képtelenség meghatározni a QTc intervallumot

• A páciens jelenleg a következő anyagok bármelyikét kapja, és nem lehet abbahagyni 7 nappal az 1. ciklus 1. napja előtt:

  1. Egyidejűleg szedett gyógyszerek, gyógynövény-kiegészítők és/vagy gyümölcsök, amelyek erős CYP3A4/5 induktorok vagy gátlók.
  2. Olyan gyógyszerek, amelyek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak

  3. A kortikoszteroidok, például a dexametazon és a prednizon krónikus adagolásáról ismert, hogy a CYP3A enzimek indukciójához vezet, ezáltal potenciálisan a ribociklib hatóanyag expozícióját szubterápiás szintre csökkenti. Szisztémás kortikoszteroid kezelés nem adható a ribociklib-kezelés alatt, kivéve:

     • Helyi alkalmazásra (például kiütésekre), inhalációs spray-k (pl. obstruktív légúti betegségek esetén), szemcseppek vagy helyi injekciók (pl. Intraartikuláris)
     • Rövid ideig (< 5 nap) szisztémás kortikoszteroidok adása ≤ 4 mg dexametazon gyulladáscsökkentő hatásáig (például krónikus obstruktív tüdőbetegség esetén vagy hányáscsillapítóként).
     • A QTc intervallumot meghosszabbító gyógyszerek.
• Képtelenség megfelelni a tanulmányi követelményeknek.
• Pszichiátriai betegség vagy szociális helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelmények teljesítését.
• Klinikailag jelentős májbetegségben szenvedő betegek, beleértve az aktív vírusos vagy más ismert hepatitisz, jelenlegi alkoholfogyasztás vagy cirrhosis.

• Ismert aktív hepatitis B (meghatározása szerint pozitív hepatitis B felületi antigénnel [HBsAg] rendelkezik) vagy ismert aktív hepatitis C (polimeráz láncreakcióval [PCR] végzett hepatitis C vírusterhelés pozitív tesztje).

  • Azok a betegek, akik korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedtek, vagy megszűntek a HBV fertőzés (a definíció szerint negatív HBsAg-teszttel és pozitív hepatitis B magantigén [anti-HBc] antitest-teszttel rendelkező antitesttel rendelkeznek).
  • Azok a betegek, akiknél pozitív hepatitis C antitest ÉS PCR alapján negatív kvantitatív hepatitis C, ÉS nincs klinikai/laboratóriumi bizonyíték a cirrhosisra. Azok a betegek, akik a HCV gyógyító terápiáját elvégezték, akkor jogosultak a felvételre, ha megfelelnek minden egyéb paraméternek.
  • A betegeknek nem kell HBV- vagy HCV-vizsgálatot végezniük a felvételhez

• Az ismert, ellenőrizetlen HIV-fertőzés az alábbi 3 kritérium bármelyikeként definiálható:

  • CD4-szám ≤ 350 sejt/μL; vagy
  • Szérum HIV vírusterhelés ≥ 400 kópia/ml; vagy
  • A vizsgálati gyógyszerekkel végzett kezelés előtt kevesebb mint 4 hétig antiretrovirális kezelést kapott, ha az antiretrovirális terápiát a vizsgáló szükségesnek vagy megfelelőnek ítéli.
  • A betegeknek nem kell HIV-szűrésen részt venniük a felvételhez.