Pharmacocinétique et pharmacogénomique du ribociclib dans des cohortes fondées sur la race (LEANORA)

Critère d'intégration:

• Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute procédure de dépistage.
• Femme ≥18 ans au moment du consentement éclairé
• Ceux qui s'identifient comme afro-américains ou noirs sont éligibles pour cette cohorte respective
• Ceux qui s'identifient comme blancs non hispaniques sont éligibles pour cette cohorte respective
• Postménopause ou préménopause. La patiente a un statut ménopausique connu au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé. La patiente est considérée comme ménopausée si : i) elle a déjà subi une ovariectomie bilatérale ; ii) est âgé de ≥ 60 ans ; iii) est âgée de moins de 60 ans et a eu une aménorrhée pendant 12 mois ou plus (en l'absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne) et de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de l'estradiol dans la plage post-ménopausique selon les plages normales locales. Toutes les autres patientes qui ne répondent pas aux critères de statut postménopausique sont considérées comme préménopausées et recevront de la goséréline pour la suppression ovarienne
• Chaque cohorte basée sur la race a un nombre prédéterminé de patients avec chaque phénotype CYP3A5 selon le calcul de la taille de l'échantillon (section 9.1). Les patients seront dépistés pour le CYP3A5 : - Afro-Américain ou Noir (Au moins 3 participants qui sont des métaboliseurs lents du CYP3A5, Pas plus de 15 participants qui sont des métaboliseurs intermédiaires ou normaux du CYP3A5) ; - Blanc non hispanique (au moins 3 participants qui sont des métaboliseurs intermédiaires ou normaux du CYP3A5, pas plus de 15 participants qui sont des métaboliseurs lents du CYP3A5)
• Le patient a un cancer du sein avancé (loco-régional récurrent ou métastatique) qui ne se prête pas à un traitement curatif
• Les métastases cérébrales traitées, stables et asymptomatiques sont autorisées
• Statut de performance ECOG 0-3
• Documentation de la tumeur positive aux récepteurs des œstrogènes (ER) et/ou aux récepteurs de la progestérone (PR) (≥ 1 % de cellules colorées positives) basée sur la biopsie tumorale la plus récente (discutez avec le chercheur principal si les résultats des différentes biopsies sont discordants en termes de récepteur hormonal positivité) en utilisant un test conforme aux normes locales.
• Tumeur HER2-négative documentée basée sur des tests locaux sur la biopsie tumorale la plus récente : la tumeur HER2-négative est déterminée par un score d'immunohistochimie de 0/1+ ou négatif par hybridation in situ (FISH/CISH/SISH) défini par l'actuelle ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists). Les patients dont les résultats d'hybridation in situ HER2 sont équivoques selon les directives actuelles de l'ASCO/CAP sont éligibles, tant qu'ils n'ont pas reçu et ne sont pas programmés pour recevoir un traitement anti-HER2.
• Doit être capable de comprendre et de se conformer aux paramètres décrits dans le protocole et capable de signer et de dater le consentement éclairé, approuvé par l'IRB, avant le début de toute procédure de dépistage ou d'étude spécifique.
• Le patient doit être capable d'avaler des comprimés de ribociclib.
• Le patient doit être en mesure de communiquer avec l'investigateur et de se conformer aux exigences des procédures de l'étude.

• Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 200/mm ; Les patients doivent être en mesure de répondre aux critères sans recevoir de facteurs de stimulation des colonies dans les 2 semaines avant l'obtention de l'échantillon
  2. Plaquettes ≥ 100 000/mm3 ; Les patients doivent être en mesure de répondre aux critères sans recevoir de transfusion dans les 2 semaines avant l'obtention de l'échantillon
  3. Hémoglobine ≥ 8 g/dL ; Les patients doivent être en mesure de répondre aux critères sans recevoir de transfusion dans les 2 semaines avant l'obtention de l'échantillon
  4. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 selon l'équation CKD EPI
  5. Bilirubine totale < LSN sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui ne peuvent être inclus que si la bilirubine totale est ≤ 3,0 × LSN ou la bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN.
  6. Aspartate transaminase (AST) < 2,5 × LSN, sauf pour les patients présentant des métastases hépatiques, qui ne sont inclus que si l'AST est < 5 × LSN.
  7. Alanine transaminase (ALT) < 2,5 × LSN, sauf pour les patients présentant des métastases hépatiques, qui ne sont inclus que si l'ALT est < 5 × LSN.
  8. Phosphatase alcaline ≤2,5 x LSN (≤5,0 x LSN si présence de métastases osseuses)

• Le patient doit avoir les valeurs de laboratoire suivantes dans les limites normales ou corrigées dans les limites normales avec des suppléments, ou ne sont pas cliniquement significatives selon l'investigateur

  1. Sodium
  2. Potassium
  3. Calcium

• Les tests suivants ne sont pas nécessaires. Cependant, si des résultats sont disponibles, les valeurs doivent être les suivantes :

  • INR ≤ 1,5 (sauf si le patient reçoit des anticoagulants et que l'INR se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue pour cet anticoagulant dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude).
  • Magnésium dans les limites normales ou corrigé dans les limites normales avec des suppléments, ou n'est pas cliniquement significatif selon l'investigateur.

• Valeurs standard de l'électrocardiogramme à 12 dérivations définies comme (obtenues à partir de l'électrocardiogramme de base) :

  1. Intervalle QTc au dépistage < 450 ms (en utilisant la correction de Fridericia)
  2. Fréquence cardiaque moyenne au repos >= 50 bpm (déterminée à partir de l'électrocardiogramme)

Critère d'exclusion:

• Patient atteint d'une maladie viscérale symptomatique ou de tout fardeau de maladie qui rend le patient inéligible à l'hormonothérapie selon le jugement de l'investigateur.
• Patient actuellement prescrit un inhibiteur de CDK4/6 (par exemple, ribociclib, abemaciclib ou palbociclib).
• Patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) ou non traitées
• Antécédents de greffe de foie ou de greffe allogénique de moelle osseuse
• Patient présentant une hypersensibilité connue à l'un des excipients du ribociclib (par ex. L'enrobage des comprimés de ribociclib contient de la lécithine de soja et ne doit donc pas être pris par les patients allergiques aux arachides ou au soja) ou au fulvestrant.
• Le patient utilise simultanément un autre traitement anticancéreux en plus de ceux du protocole d'étude (par exemple, le létrozole, le fulvestrant, la goséréline, le leuprolide). Tout autre traitement anticancéreux néo-/adjuvant antérieur doit être arrêté au moins 5 demi-vies ou 7 jours, selon la plus longue des deux, avant la date d'initiation du ribociclib.
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré de toxicités majeures
• Le patient ne s'est pas remis de toxicités cliniques et de laboratoire aiguës liées à des traitements anticancéreux antérieurs de grade NCI CTCAE v5.0 ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie et de l'aménorrhée ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur).
• Le patient a reçu une radiothérapie à champ étendu ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité ≤ 2 semaines avant l'initiation du ribociclib et n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à une telle thérapie (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme une sécurité risque pour le patient à la discrétion de l'investigateur).
• Le patient a une tumeur maligne concomitante, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un mélanome de stade 1 ou d'un carcinome cervical in situ réséqué à titre curatif. Les patients peuvent toujours s'inscrire avec une tumeur maligne concomitante après avoir reçu l'approbation du PI de l'étude.
• Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses non contrôlées, nausées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Le patient a toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables pour le patient, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole.

• Le patient a une maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée ou qui présente un risque important de développer un allongement de l'intervalle QT, y compris l'un des éléments suivants :

  1. Infarctus du myocarde documenté (IM), angine de poitrine, intervention sur l'artère coronaire ou péricardite dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
  2. Cardiomyopathie documentée, insuffisance cardiaque congestive, cardiopathie valvulaire, cardiopathie congénitale ou chirurgie cardiaque antérieure
  3. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % (le test n'est pas obligatoire)
  4. Diagnostic personnel de syndrome du QT long, de canalopathies cardiaques, d'antécédents familiaux de mort subite idiopathique, de syndrome du QT long congénital ou de canalopathies
  5. Facteurs de risque personnels pour les torsades de pointe (TdP), y compris l'hypokaliémie non corrigée, l'hypomagnésémie ou le besoin de médicaments concomitants avec un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour causer des TdP qui ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par d'autres médicaments sûrs (par ex. dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant le début du médicament à l'étude, selon la période la plus longue)
  6. Arythmies cardiaques ou anomalies de conduction cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter, tachycardie ventriculaire, tachyarythmie auriculaire, bloc de branche gauche, bloc de branche droit, allongement du QRS (supérieur à 120 ms), retard de conduction intraventriculaire, bloc AV de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, Mobitz type II et bloc AV du troisième degré)
  7. Hypertension non contrôlée
  8. Incapacité à déterminer l'intervalle QTc

• Le patient reçoit actuellement l'une des substances suivantes et ne peut pas être interrompu 7 jours avant le Cycle 1 Jour 1 :

  1. Médicaments concomitants, suppléments à base de plantes et/ou fruits qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4/5.
  2. Médicaments à marge thérapeutique étroite et principalement métabolisés par le CYP3A4/5

  3. L'administration chronique de corticostéroïdes tels que la dexaméthasone et la prednisone est connue pour entraîner l'induction des enzymes CYP3A, réduisant ainsi potentiellement l'exposition au ribociclib à des niveaux sous-thérapeutiques. La corticothérapie systémique ne doit pas être administrée pendant le traitement de l'étude par le ribociclib, sauf pour :

     • Applications topiques (par ex. pour les éruptions cutanées), sprays inhalés (par ex. pour les maladies obstructives des voies respiratoires), collyres ou injections locales (par ex. intra-articulaire)
     • Une courte durée (< 5 jours) de corticostéroïdes systémiques ≤ au pouvoir anti-inflammatoire de 4 mg de dexaméthasone (par exemple pour la bronchopneumopathie chronique obstructive ou comme antiémétique).
     • Médicaments qui allongent l'intervalle QTc.
• Incapacité à se conformer aux exigences de l'étude.
• Maladie psychiatrique ou situation sociale qui limiterait le respect des exigences d'études.
• Patients atteints d'une maladie hépatique cliniquement significative, y compris une hépatite virale active ou une autre hépatite connue, un abus d'alcool actuel ou une cirrhose.

• Hépatite B active connue (définie comme ayant un antigène de surface de l'hépatite B positif [HBsAg]) ou hépatite C active connue (définie comme un test positif pour la charge virale de l'hépatite C par réaction en chaîne par polymérase [PCR]).

  • Les patients ayant déjà eu une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou une infection par le VHB résolue (définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test positif d'anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B [anti-HBc]) sont éligibles.
  • Les patients avec des anticorps anti-hépatite C positifs ET une hépatite C quantitative négative par PCR ET aucune preuve clinique/de laboratoire de cirrhose sont éligibles. Les patients qui ont terminé le traitement curatif du VHC sont éligibles s'ils répondent à tous les autres paramètres d'inscription.
  • Les patients ne sont pas tenus de subir un test de dépistage du VHB ou du VHC pour l'inscription

• Infection à VIH connue non maîtrisée définie comme l'un des 3 critères suivants :

  • CD4 compte ≤ 350 cellules/μL ; ou alors
  • Charge virale VIH sérique ≥ 400 copies/mL ; ou alors
  • Avoir suivi un traitement antirétroviral pendant < 4 semaines avant le traitement avec les médicaments à l'étude si le traitement antirétroviral est jugé nécessaire ou approprié par l'investigateur.
  • Les patients ne sont pas tenus de subir un test de dépistage du VIH pour l'inscription.