Farmacocinética e Farmacogenômica de Ribociclibe em Coortes Raciais (LEANORA)

Critério de inclusão:

• O consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem.
• Mulher ≥18 anos de idade no momento do consentimento informado
• Aqueles que se identificam como afro-americanos ou negros são elegíveis para a respectiva coorte
• Aqueles que se identificam como brancos não hispânicos são elegíveis para a respectiva coorte
• Pós-menopausa ou pré-menopausa. O paciente tem um estado de menopausa conhecido no momento da assinatura do formulário de consentimento informado. A paciente é considerada pós-menopáusica se: i) tiver feito ooforectomia bilateral prévia; ii) tem idade ≥ 60 anos; iii) tem idade <60 anos e teve amenorréia por 12 meses ou mais (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana) e hormônio folículo-estimulante (FSH) e estradiol na faixa pós-menopausa por faixas normais locais. Todas as outras pacientes que não atendem aos critérios de pós-menopausa são consideradas pré-menopáusicas e receberão goserelina para supressão ovariana
• Cada coorte baseada em raça tem um número predeterminado de pacientes com cada fenótipo CYP3A5 de acordo com o cálculo do tamanho da amostra (seção 9.1). Os pacientes serão rastreados para CYP3A5: - Afro-americanos ou negros (pelo menos 3 participantes que são metabolizadores fracos de CYP3A5, não mais de 15 participantes que são metabolizadores intermediários ou normais de CYP3A5); - Branco não hispânico (pelo menos 3 participantes que são metabolizadores intermediários ou normais do CYP3A5, não mais do que 15 participantes que são metabolizadores fracos do CYP3A5)
• Paciente tem câncer de mama avançado (recorrente locorregional ou metastático) não passível de terapia curativa
• Metástases cerebrais tratadas, estáveis ​​e assintomáticas são permitidas
• Status de desempenho ECOG 0-3
• Documentação de tumor positivo para receptor de estrogênio (ER) e/ou receptor de progesterona (PR) (≥1% de células coradas positivas) com base na biópsia tumoral mais recente (discutir com o investigador principal se os resultados em diferentes biópsias forem discordantes em termos de receptor hormonal positividade) utilizando um ensaio consistente com os padrões locais.
• Tumor HER2-negativo documentado com base em testes locais na biópsia tumoral mais recente: tumor HER2-negativo é determinado como pontuação imuno-histoquímica 0/1+ ou negativo por hibridização in situ (FISH/CISH/SISH) definido pela ASCO/CAP atual (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists). Os pacientes com resultados duvidosos de hibridização in situ de HER2 de acordo com as diretrizes atuais da ASCO/CAP são elegíveis, desde que não tenham recebido e não estejam programados para receber tratamento anti-HER2.
• Deve ser capaz de entender e cumprir os parâmetros descritos no protocolo e assinar e datar o consentimento informado, aprovado pelo IRB, antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo.
• O paciente deve ser capaz de engolir os comprimidos de ribociclibe.
• O paciente deve ser capaz de se comunicar com o investigador e cumprir os requisitos dos procedimentos do estudo.

• O paciente tem medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.200/mm; Os pacientes devem ser capazes de atender aos critérios sem receber fatores estimuladores de colônias dentro de 2 semanas antes de obter a amostra
  2. Plaquetas ≥ 100.000/mm3; Os pacientes devem ser capazes de atender aos critérios sem receber transfusão dentro de 2 semanas antes de obter a amostra
  3. Hemoglobina ≥ 8 g/dL; Os pacientes devem ser capazes de atender aos critérios sem receber transfusão dentro de 2 semanas antes de obter a amostra
  4. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 30 mL/min/1,73m2 de acordo com a equação CKD EPI
  5. Bilirrubina total < LSN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, que só podem ser incluídos se a bilirrubina total for ≤ 3,0 × LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN.
  6. Aspartato transaminase (AST) < 2,5 × LSN, exceto para pacientes com metástases hepáticas, que só são incluídos se o AST for <5 × LSN.
  7. Alanina transaminase (ALT) < 2,5 × LSN, exceto para pacientes com metástases hepáticas, que só são incluídos se a ALT for < 5 × LSN.
  8. Fosfatase alcalina ≤2,5 x LSN (≤5,0 x LSN se houver metástases ósseas)

• O paciente deve ter os seguintes valores laboratoriais dentro dos limites normais ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos, ou não são clinicamente significativos de acordo com o investigador

  1. Sódio
  2. Potássio
  3. Cálcio

• Os seguintes testes não são necessários. No entanto, se os resultados estiverem disponíveis, os valores devem ser os seguintes:

  • INR ≤ 1,5 (a menos que o paciente esteja recebendo anticoagulantes e o INR esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido para esse anticoagulante dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo).
  • Magnésio dentro dos limites normais ou corrigido para dentro dos limites normais com suplementos, ou não é clinicamente significativo de acordo com o investigador.

• Valores padrão de eletrocardiograma de 12 derivações definidos como (obtidos do eletrocardiograma inicial):

  1. Intervalo QTc na triagem < 450 ms (usando a correção de Fridericia)
  2. Frequência cardíaca média em repouso >= 50 bpm (determinada a partir do eletrocardiograma)

Critério de exclusão:

• Paciente com doença visceral sintomática ou qualquer carga de doença que torne o paciente inelegível para terapia endócrina de acordo com o julgamento do investigador.
• O paciente atualmente prescreve um inibidor de CDK4/6 (por exemplo, ribociclibe, abemaciclibe ou palbociclibe).
• Pacientes com metástases sintomáticas ou não tratadas do sistema nervoso central (SNC)
• Histórico de transplante de fígado ou transplante alogênico de medula óssea
• Paciente com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ribociclibe (p. O revestimento dos comprimidos de ribociclibe contém lecitina de soja e, portanto, não deve ser tomado por pacientes alérgicos a amendoim ou soja) ou a fulvestrant.
• O paciente está usando concomitantemente outra terapia anticancerígena além daquelas no protocolo do estudo (por exemplo, letrozol, fulvestrant, goserelina, leuprolida). Qualquer outra terapia anticancerígena neo/adjuvante anterior deve ser interrompida pelo menos 5 meias-vidas ou 7 dias, o que for mais longo, antes da data de início do ribociclibe.
• O paciente passou por uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de toxicidades importantes
• O paciente não se recuperou de toxicidades clínicas e laboratoriais agudas relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para NCI CTCAE v5.0 grau ≤ 1 (exceto para alopecia, neuropatia e amenorréia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador).
• O paciente recebeu radioterapia de campo estendido ≤ 4 semanas ou radioterapia de campo limitado ≤ 2 semanas antes do início do ribociclibe e não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a essa terapia (com exceção de alopecia ou outras toxicidades não consideradas uma segurança risco para o paciente a critério do investigador).
• O paciente tem uma malignidade concomitante, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso tratado adequadamente, melanoma estágio 1 ou carcinoma cervical ressecado curativamente in situ. Os pacientes ainda podem se inscrever com uma malignidade concomitante após receberem a aprovação do PI do estudo.
• O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas descontroladas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, no julgamento do investigador, causaria riscos inaceitáveis ​​à segurança do paciente, contraindicaria a participação do paciente no estudo clínico ou comprometeria a adesão ao protocolo.

• Paciente com doença cardíaca clinicamente significativa e não controlada ou com risco significativo de desenvolver prolongamento do intervalo QT, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. Infarto do miocárdio (IM) documentado, angina pectoris, intervenção na artéria coronária ou pericardite nos 6 meses anteriores à entrada no estudo
  2. Cardiomiopatia documentada, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca valvar, doença cardíaca congênita ou cirurgia cardíaca prévia
  3. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 50% (o teste não é obrigatório)
  4. Diagnóstico pessoal de síndrome do QT longo, canalopatias cardíacas, história familiar de morte súbita idiopática, síndrome do QT longo congênito ou canalopatias
  5. Fatores de risco pessoais para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalemia não corrigida, hipomagnesemia ou necessidade de medicamentos concomitantes com um risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecido por causar TdP que não pode ser descontinuado ou substituído por medicação alternativa segura (por exemplo, dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo, o que for mais longo)
  6. Arritmias cardíacas clinicamente significativas ou anormalidades de condução, incluindo, entre outros, taquicardia ventricular, taquiarritmia atrial, bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio de ramo direito, prolongamento do QRS (maior que 120 ms), atraso na condução intraventricular, bloqueio AV de alto grau (p. bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
  7. hipertensão descontrolada
  8. Incapacidade de determinar o intervalo QTc

• O paciente está recebendo atualmente qualquer uma das seguintes substâncias e não pode ser descontinuado 7 dias antes do Ciclo 1, Dia 1:

  1. Medicamentos concomitantes, suplementos de ervas e/ou frutas que são fortes indutores ou inibidores do CYP3A4/5.
  2. Medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados por meio do CYP3A4/5

  3. Sabe-se que a dosagem crônica de corticosteroides, como dexametasona e prednisona, leva à indução das enzimas CYP3A, reduzindo potencialmente a exposição ao medicamento ribociclibe a níveis subterapêuticos. O tratamento com corticosteroides sistêmicos não deve ser administrado durante o tratamento do estudo com ribociclibe, exceto para:

     • Aplicações tópicas (por exemplo, para erupções cutâneas), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articular)
     • Uma curta duração (< 5 dias) de corticosteroides sistêmicos ≤ à potência anti-inflamatória de 4 mg de dexametasona (por exemplo, para doença pulmonar obstrutiva crônica ou como antiemético).
     • Medicamentos que prolongam o intervalo QTc.
• Incapacidade de cumprir os requisitos do estudo.
• Doença psiquiátrica ou situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Pacientes com doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite viral ativa ou outra conhecida, abuso atual de álcool ou cirrose.

• Hepatite B ativa conhecida (definida como tendo um antígeno de superfície de hepatite B positivo [HBsAg]) ou hepatite C ativa conhecida (definida como um teste positivo para carga viral de hepatite C por reação em cadeia da polimerase [PCR]).

  • Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo positivo para o antígeno central da hepatite B [anti-HBc]) são elegíveis.
  • Pacientes com anticorpo positivo para hepatite C E hepatite C quantitativa negativa por PCR E sem evidência clínica/laboratorial de cirrose são elegíveis. Os pacientes que concluíram a terapia curativa para HCV são elegíveis se atenderem a todos os outros parâmetros para inscrição.
  • Os pacientes não são obrigados a fazer testes para HBV ou HCV para inscrição

• Infecção por HIV não controlada conhecida definida como qualquer um dos 3 critérios a seguir:

  • contagem de CD4 ≤ 350 células/μL; ou
  • Carga viral sérica do HIV ≥ 400 cópias/mL; ou
  • Ter tomado um regime antirretroviral por < 4 semanas antes do tratamento com os medicamentos do estudo se a terapia antirretroviral for considerada necessária ou apropriada pelo investigador.
  • Os pacientes não são obrigados a fazer o teste de HIV para inscrição.