Ribociclibin farmakokinetiikka ja farmakogenomiikka rotupohjaisissa kohorteissa (LEANORA)

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä.
• Nainen ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen ajankohtana
• Ne, jotka tunnistavat itsensä afroamerikkalaisiksi tai mustiksi, ovat oikeutettuja kyseiseen kohorttiin
• Ne, jotka tunnistavat itsensä ei-latinalaisamerikkalaiseksi valkoiseksi, ovat oikeutettuja kyseiseen kohorttiin
• Postmenopausaalinen tai premenopausaalinen. Potilaalla on tiedossa vaihdevuodet tiedossa olevan suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä. Potilaan katsotaan olevan postmenopausaalinen, jos: i) hänelle on aiemmin tehty molemminpuolinen munanpoisto; ii) on ikä ≥ 60 vuotta; iii) on alle 60-vuotias ja hänellä on ollut amenorrea vähintään 12 kuukauden ajan (ilman kemoterapiaa, tamoksifeenia, toremifeenia tai munasarjojen suppressiota) sekä follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) ja estradiolia postmenopausaalisella alueella paikallisten normaalien rajojen mukaan. Kaikki muut potilaat, jotka eivät täytä postmenopausaalisen tilan kriteerejä, katsotaan premenopausaalisille potilaille, ja he saavat gosereliinia munasarjojen suppressioon
• Jokaisella rotupohjaisella kohortilla on ennalta määrätty määrä potilaita, joilla on jokainen CYP3A5-fenotyyppi otoskokolaskelman mukaan (kohta 9.1). Potilaat seulotaan CYP3A5:n suhteen: - Afroamerikkalainen tai musta (vähintään 3 osallistujaa, jotka ovat CYP3A5:n heikosti metaboloivia, enintään 15 osallistujaa, jotka ovat CYP3A5:n keskiasteisia tai normaaleja metaboloijia); - ei-latinalaisamerikkalainen valkoinen (vähintään 3 osallistujaa, jotka ovat CYP3A5:n keskitasoisia tai normaaleja metaboloijia, enintään 15 osallistujaa, jotka ovat CYP3A5:n heikkoja metaboloijia)
• Potilaalla on pitkälle edennyt (paikallisesti toistuva tai metastaattinen) rintasyöpä, joka ei sovellu parantavaan hoitoon
• Hoidetut, vakaat ja oireettomat aivometastaasit ovat sallittuja
• ECOG-suorituskykytila ​​0-3
• Dokumentointi estrogeenireseptori (ER) positiivisesta ja/tai progesteronireseptori (PR) positiivisesta kasvaimesta (≥1 % positiivisia värjäytyneitä soluja) perustuu viimeisimpään kasvainbiopsiaan (keskustele päätutkijan kanssa, jos tulokset eri biopsioista ovat ristiriidassa hormonireseptorien suhteen positiivisuus) käyttämällä paikallisten standardien mukaista määritystä.
• Dokumentoitu HER2-negatiivinen kasvain, joka perustuu viimeisimmän kasvainbiopsian paikalliseen testaukseen: HER2-negatiivinen kasvain määritetään immunohistokemiallisena pistemääränä 0/1+ tai negatiivisena in situ -hybridisaatiolla (FISH/CISH/SISH), jonka määrittelee nykyinen ASCO/CAP (American Society). Clinical Oncology / College of American Pathologists) -ohjeet. Potilaat, joilla on epäselvät HER2:n in situ -hybridisaatiotulokset nykyisten ASCO/CAP-ohjeiden mukaan, ovat kelvollisia, kunhan he eivät ole saaneet anti-HER2-hoitoa eikä heille ole määrätty saamaan.
• Hänen on kyettävä ymmärtämään ja noudattamaan protokollassa määritellyt parametrit ja kyettävä allekirjoittamaan ja päivätämään IRB:n hyväksymä tietoinen suostumus ennen minkään seulonta- tai tutkimuskohtaisen menettelyn aloittamista.
• Potilaan on kyettävä nielemään ribosiclib-tabletit.
• Potilaan tulee kyetä kommunikoimaan tutkijan kanssa ja noudattamaan tutkimusmenettelyjen vaatimuksia.

• Potilaalla on riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan:

  1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 200/mm; Potilaiden on kyettävä täyttämään kriteerit ilman pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä 2 viikon kuluessa ennen näytteen ottamista
  2. Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3; Potilaiden on kyettävä täyttämään kriteerit ilman verensiirtoa 2 viikon kuluessa ennen näytteen ottamista
  3. Hemoglobiini ≥ 8 g/dl; Potilaiden on kyettävä täyttämään kriteerit ilman verensiirtoa 2 viikon kuluessa ennen näytteen ottamista
  4. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 CKD EPI -yhtälön mukaan
  5. Kokonaisbilirubiini < ULN paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä, jotka voidaan ottaa mukaan vain, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3,0 × ULN tai suora bilirubiini ≤ 1,5 × ULN.
  6. Aspartaattitransaminaasi (AST) < 2,5 × ULN, paitsi potilailla, joilla on maksametastaaseja, jotka otetaan mukaan vain, jos ASAT on < 5 × ULN.
  7. Alaniinitransaminaasi (ALT) < 2,5 × ULN, paitsi potilailla, joilla on maksametastaaseja, jotka otetaan mukaan vain, jos ALAT on < 5 × ULN.
  8. Alkalinen fosfataasi ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN, jos luumetastaaseja on)

• Potilaalla on oltava seuraavat laboratorioarvot normaaleissa tai korjattu normaaleihin lisäravinteilla tai ne eivät ole tutkijan mielestä kliinisesti merkittäviä

  1. Natrium
  2. kalium
  3. Kalsium

• Seuraavat testit eivät ole välttämättömiä. Jos tulokset ovat kuitenkin saatavilla, arvojen tulee olla seuraavat:

  • INR ≤ 1,5 (ellei potilas saa antikoagulantteja ja INR on kyseisen antikoagulantin aiotun käytön terapeuttisella alueella 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta).
  • Magnesium normaaleissa rajoissa tai korjattu normaaleihin rajoihin lisäravinteilla, tai se ei ole kliinisesti merkitsevä tutkijan mukaan.

• Tavalliset 12-kytkentäiset EKG-arvot määritellään seuraavasti (saatu perussähkökardiogrammista):

  1. QTc-aika seulonnassa < 450 ms (käyttämällä Friderician korjausta)
  2. Keskimääräinen leposyke >= 50 bpm (sähkökardiogrammista määritettynä)

Poissulkemiskriteerit:

• Potilas, jolla on oireinen sisäelinten sairaus tai mikä tahansa sairaus, joka tekee potilaan endokriinisen hoidon kelpoisuuden tutkijan arvion mukaan.
• Potilaalle määrättiin tällä hetkellä CDK4/6-estäjää (esim. ribosiclib, abemaciclib tai palbociclib).
• Potilaat, joilla on keskushermoston (CNS) oireenmukaisia ​​tai hoitamattomia etäpesäkkeitä
• Aiempi maksansiirto tai allogeeninen luuytimensiirto
• Potilas, jonka tiedetään olevan yliherkkä jollekin ribosiclibin apuaineelle (esim. ribociclib tablettien päällyste sisältää soijalesitiiniä, joten sitä ei tule käyttää potilaiden, jotka ovat allergisia maapähkinöille tai soijalle) tai fulvestrantille.
• Potilas käyttää samanaikaisesti muuta syöpähoitoa tutkimusprotokollan lisäksi (esim. letrotsoli, fulvestrantti, gosereliini, leuprolidi). Kaikki muu aikaisempi neo-/adjuvanttisyöpähoito on lopetettava vähintään 5 puoliintumisaikaa tai 7 päivää ennen ribosiclibin aloituspäivää sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Potilaalle on tehty suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole toipunut merkittävistä toksisista vaikutuksista
• Potilas ei ole toipunut akuuteista kliinisistä ja laboratoriotoksisista vaikutuksista, jotka liittyvät aikaisempiin syöpähoitoihin NCI CTCAE v5.0 asteeseen ≤ 1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä, neuropatiaa ja kuukautisia tai muita toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan).
• Potilas on saanut laajennettua sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua kenttäsädehoitoa ≤ 2 viikkoa ennen ribosiclibin aloitusta, eikä hän ole toipunut 1. asteeseen tai parempaan tällaisen hoidon sivuvaikutuksista (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisina riski potilaalle tutkijan harkinnan mukaan).
• Potilaalla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää, vaiheen 1 melanoomaa tai parantavasti leikattua kohdunkaulan karsinoomaa in situ. Potilaat voivat silti ilmoittautua, joilla on samanaikainen pahanlaatuisuus, saatuaan hyväksynnän tutkimuksen PI:ltä.
• Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. hallitsemattomat haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).
• Potilaalla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi potilaalle kohtuuttomia turvallisuusriskejä, estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaisi protokollan noudattamisen.

• Potilaalla on kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus tai hänellä on merkittävä riski saada QT-ajan piteneminen, mukaan lukien jokin seuraavista:

  1. Dokumentoitu sydäninfarkti (MI), angina pectoris, sepelvaltimointerventio tai perikardiitti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa
  2. Dokumentoitu kardiomyopatia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydänläppäsairaus, synnynnäinen sydänsairaus tai aikaisempi sydänleikkaus
  3. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % (testaus ei ole pakollista)
  4. Henkilökohtainen diagnoosi pitkän QT-oireyhtymästä, sydämen kanavaopatioista, suvussa esiintyneistä idiopaattisista äkillisistä kuolemantapauksista, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai kanavaopatiat
  5. Torsades de Pointen (TdP) henkilökohtaiset riskitekijät, mukaan lukien korjaamaton hypokalemia, hypomagnesemia tai sellaisten samanaikaisten lääkkeiden tarve, joiden tiedetään aiheuttavan QT-ajan pidentymistä ja/tai joiden tiedetään aiheuttavan TdP:tä ja joita ei voida keskeyttää tai korvata turvallisella vaihtoehtoisella lääkkeellä (esim. 5 puoliintumisajan sisällä tai 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista sen mukaan, kumpi on pidempi)
  6. Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt tai johtumishäiriöt, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammiotakykardia, eteinen takyarytmia, vasemman nipun haarakatkos, oikeanpuoleinen haarakatkos, QRS-pidennys (yli 120 ms), suonentrikulaarinen johtumisviive, korkea-asteinen AV-katkos (esim. bifaskikulaarinen salpaus, Mobitz tyyppi II ja kolmannen asteen AV-katkos)
  7. Hallitsematon verenpainetauti
  8. Kyvyttömyys määrittää QTc-aikaa

• Potilas saa tällä hetkellä mitä tahansa seuraavista aineista, eikä sitä voida keskeyttää 7 päivää ennen syklin 1 päivää 1:

  1. Samanaikaiset lääkkeet, yrttilisät ja/tai hedelmät, jotka ovat voimakkaita CYP3A4/5:n indusoijia tai estäjiä.
  2. Lääkkeet, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta

  3. Kortikosteroidien, kuten deksametasonin ja prednisonin, jatkuvan annostelun tiedetään johtavan CYP3A-entsyymien induktioon, mikä mahdollisesti vähentää ribosiklib-lääkealtistusta subterapeuttiselle tasolle. Systeemistä kortikosteroidihoitoa ei tule antaa tutkimushoidon aikana ribosiclibillä, paitsi:

     • Paikalliset sovellukset (esim. ihottumaan), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäinen)
     • Lyhytkestoinen (< 5 päivää) systeemisten kortikosteroidien käyttö ≤ 4 mg:n deksametasonin anti-inflammatoriseen tehoon (esim. krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen tai oksentelua ehkäisevänä lääkkeenä).
     • Lääkkeet, jotka pidentävät QTc-aikaa.
• Kyvyttömyys noudattaa opiskeluvaatimuksia.
• Psyykkisairaus tai sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten täyttymistä.
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virusperäinen tai muu tunnettu hepatiitti, alkoholin väärinkäyttö tai kirroosi.

• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B (määritelty olevan positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg]) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C (määritelty positiiviseksi testiksi hepatiitti C -viruskuormitukselle polymeraasiketjureaktiolla [PCR]).

  • Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty, kun HBsAg-testi on negatiivinen ja positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenille [anti-HBc] -vasta-ainetesti), ovat kelvollisia.
  • Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti C -vasta-aine JA negatiivinen kvantitatiivinen C-hepatiitti PCR:llä EIKÄ kliinisiä/laboratoriotutkimuksia maksakirroosista, ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat saaneet HCV:n parantavan hoidon, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki muut rekisteröintiparametrit.
  • Potilaiden ei tarvitse tehdä HBV- tai HCV-testejä ilmoittautumista varten

• Tunnettu hallitsematon HIV-infektio, joka määritellään jollakin seuraavista kolmesta kriteeristä:

  • CD4-määrät ≤ 350 solua/μl; tai
  • Seerumin HIV-viruskuorma ≥ 400 kopiota/ml; tai
  • olet käyttänyt antiretroviraalista hoitoa < 4 viikon ajan ennen tutkimuslääkkeitä, jos tutkija pitää antiretroviraalista hoitoa tarpeellisena tai sopivana.
  • Potilaiden ei tarvitse tehdä HIV-testiä ilmoittautumista varten.