首次接触卫生机构时​​接种卡介苗能否降低早期婴儿死亡率？ (CS-BCG)

背景：

世界卫生组织 (WHO) 建议在出生时接种卡介苗 (BCG) 疫苗，以在结核病高负担国家预防结核病。 尽管 BCG 疫苗计划在出生时接种，但疫苗接种通常会延迟，在卫生设施 (HFs) 出生的儿童中也是如此，在这些地方应该可以接种疫苗。 2010 年，在几内亚比绍农村地区，只有 38% 的儿童在出生后的第一个月内接受了 BCG。 BCG 以 20 剂量小瓶的形式提供，未使用的剂量必须在配制后 6 小时内丢弃。 这导致了当地的做法，除非有足够的符合条件的儿童参加疫苗接种，否则不打开 BCG 瓶。 此外，HF 寻求在特定日期召集更多符合 BCG 条件的儿童。 我们在现场的观察表明，即使在这些日子里，如果儿童人数太少，小瓶也可能不会打开。 其他低收入国家也有类似的做法，但这种做法不符合世卫组织的建议，该建议强调尽管有任何浪费，但仍应打开多剂量小瓶并用于为一名儿童接种疫苗。

2012 年，估计 73% 的新生儿死亡发生在出生后的第一周内。 几项研究表明，接种 BCG 疫苗与生命早期的生存益处相关：在几内亚比绍的三项随机试验中，出生时接种 BCG 与降低 38% 的新生儿死亡率相关，并且在接种疫苗后 3 天已经显着降低。 世界卫生组织委托 2014 年进行的一项包括五项临床试验在内的审查和荟萃分析表明，接种 BCG 疫苗的儿童的死亡相对风险为 0.70（95% 置信区间 0.49-1.01） 与未接种 BCG 的儿童相比。 来自印度的两项随机试验均在审查进行后发表，发现出生时卡介苗对新生儿死亡率没有影响。 在印度和几内亚比绍，所有试验均在低出生体重 (LBW) 儿童中进行，主要结局是新生儿死亡率。 在几内亚比绍，BCG-Denmark 用于所有试验，而 BCG-Russia 用于来自印度的试验。 BCG 菌株被认为是印度试验与几内亚比绍试验之间存在差异的可能原因。

因此，早期接种 BCG 疫苗可能很重要，不仅可以预防结核病，还可以影响生存。

假设：

增加 BCG 的可用性并在首次接触卫生机构时​​为儿童接种疫苗可以将因事故以外的其他原因导致的早期婴儿死亡率降低 25%。

方法：

这项研究将是一项集群随机试验，旨在增加几内亚比绍三个农村地区（Oio、Biombo 和 Farim）的 23 个 HF 的 BCG 可用性。 在一半的 HF 中，将按照现行做法提供 BCG（如果有足够数量的儿童接种疫苗，通常每周一次）；在其余的 HF 中，将提供额外的 BCG 疫苗，以便每天提供 BCG，如果只有一名符合条件的儿童在场，则开瓶 BCG。 研究人员将与国家疫苗接种计划合作，确保在研究的对照组和干预组中同时使用经 WHO 资格预审的相同菌株的 BCG 疫苗。 中心的分配将在 12 个月后交叉，参与者的纳入将再持续 12 个月。 怀孕、出生和死亡将通过两个不同级别的监测进行监测：

级别 1 - Bandim 健康项目 (BHP) 的农村健康和人口监测系统 (HDSS)。 必和必拓团队在全国所有卫生区随机抽取村组调查育龄妇女和5岁以下儿童，涉及分布在本研究纳入的三个区域的40个村组。 通过这个系统，可以监测怀孕、分娩、疫苗接种和儿童健康。

2 级 - 加强社区卫生工作者监测。 在几内亚比绍的所有村庄，社区卫生工作者 (CHW) 通过国家监测系统监测出生和死亡。 社区卫生工作者在月度会议上向当地卫生中心报告其捕获地区的怀孕、出生人数和新生儿死亡人数（分为两类：0-7 天、8-28 天）的汇总数据。 这种数据收集将通过覆盖每个健康中心区域的 BHP 主管的监督和进一步数据收集得到加强。 CHW 将每 1-2 个月接受一次主管的访问。

所有怀孕期间在 Oio、Biombo 或 Farim 登记的儿童在出生后 1 天进入试验队列。 一次怀孕可以在一个以上的村登记，但只有母亲在村或附近的卫生机构分娩，然后出院到登记怀孕的村，孩子才能进入试验。

对于所有登记的死亡，经过专门培训的现场工作人员将访问死者的家庭进行口头尸检。

在研究开始之前，必和必拓的一个团队将访问这三个地区的所有 23 个 HF。 在这些访问期间，将进行疫苗接种技术和淋巴腺评估的进修培训。 培训将包括有关 BCG 疫苗的一般信息、有关疫苗重组和耐久性的信息、如何检查小瓶是否未受热损坏以及有关不良事件的信息。 试验期间，必和必拓的一名护士将定期访问HF，观察和监督疫苗接种过程中的疫苗接种技术、注意不良事件的登记、使用的疫苗菌株、冷链登记和疫苗库存情况。

统计分析：

主要结果将是出生后 1 天到 42 天之间的非意外死亡率，在此期间计划接种其他疫苗。 在为期两年的研究期间，预计将有 22,800 名婴儿被纳入研究。 基线死亡率为 2.5%（HF 在 1.5% 和 3.5% 之间变化），如果假定真正的死亡率降低为 25%（基于逻辑回归的功效模拟基于广义估计方程 (GEE) 的村庄群校正）。 次要结果是非意外住院、非意外新生儿死亡率和在首次接触医疗机构时提供 BCG 的成本效益。 将在逻辑回归模型中分析在第一次 HF 联系时提供 BCG 的效果，并针对村庄集群进行基于 GEE 的校正。