La vaccinazione BCG al primo contatto con la struttura sanitaria può ridurre la mortalità infantile precoce? (CS-BCG)

Sfondo:

L'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) raccomanda la vaccinazione alla nascita con Bacillus Calmette-Guérin (BCG) per proteggere dalla tubercolosi nei paesi con un elevato carico di tubercolosi. Sebbene il vaccino BCG sia programmato alla nascita, il vaccino viene spesso somministrato con ritardo, anche tra i bambini nati in Strutture Sanitarie (HF), dove dovrebbe essere possibile ottenere il vaccino. Nel 2010 nelle zone rurali della Guinea-Bissau, solo il 38% dei bambini ha ricevuto BCG entro il primo mese di vita. BCG è fornito in flaconcini da 20 dosi e le dosi non utilizzate devono essere eliminate 6 ore dopo la ricostituzione. Ciò ha portato a una pratica locale di non aprire una fiala di BCG a meno che non sia presente un numero sufficiente di bambini idonei per la vaccinazione. Inoltre, gli HF cercano di riunire gruppi più numerosi di bambini idonei per il BCG in giorni specifici. Le nostre osservazioni sul campo indicano che anche in questi giorni le fiale non possono essere aperte se il numero di bambini è troppo basso. Pratiche simili sono state dimostrate in altri paesi a basso reddito, ma questa pratica non è in linea con le raccomandazioni dell'OMS, che sottolineano che le fiale multidose dovrebbero essere aperte e utilizzate per vaccinare un bambino nonostante gli sprechi.

Nel 2012, si stima che il 73% di tutti i decessi neonatali si sia verificato entro la prima settimana di vita. Diversi studi hanno suggerito che la vaccinazione BCG è associata a benefici di sopravvivenza nelle prime fasi della vita: in tre studi randomizzati dalla Guinea-Bissau, BCG-alla nascita è stato associato a una mortalità neonatale inferiore del 38% e marcate riduzioni già 3 giorni dopo la vaccinazione. Una revisione e una meta-analisi commissionate dall'OMS condotte nel 2014, comprendenti cinque studi clinici, hanno indicato che i bambini vaccinati con BCG avevano un rischio relativo di mortalità pari a 0,70 (intervallo di confidenza al 95% 0,49-1,01) rispetto ai bambini non vaccinati con BCG. Due studi randomizzati dall'India, entrambi pubblicati dopo che la revisione è stata condotta, non hanno riscontrato alcun effetto del BCG alla nascita sulla mortalità neonatale. Sia in India che in Guinea-Bissau, tutti gli studi sono stati condotti su bambini con basso peso alla nascita (LBW) e l'esito primario era la mortalità neonatale. In Guinea-Bissau, BCG-Danimarca è stato utilizzato in tutte le prove, mentre BCG-Russia è stato utilizzato nelle prove dall'India. Il ceppo di BCG è stato suggerito come possibile ragione della discrepanza tra le prove in India e le prove in Guinea-Bissau.

Pertanto, la vaccinazione precoce con BCG può essere importante, non solo per la protezione contro la tubercolosi, ma anche per l'impatto sulla sopravvivenza.

Ipotesi:

Aumentare la disponibilità di BCG e vaccinare i bambini al primo contatto con la struttura sanitaria può ridurre del 25% la mortalità infantile precoce dovuta a cause diverse dagli incidenti.

Metodi:

Questo studio sarà uno studio randomizzato a grappolo sulla maggiore disponibilità di BCG presso i 23 HF in tre regioni rurali (Oio, Biombo e Farim) in Guinea-Bissau. Nella metà degli HF, il BCG verrà fornito come da prassi corrente (tipicamente una volta alla settimana se è presente un numero sufficiente di bambini per la vaccinazione); nei restanti HF, verranno forniti ulteriori vaccini BCG per rendere BCG disponibile ogni giorno e aprire una fiala di BCG se è presente un solo bambino idoneo. In collaborazione con il programma nazionale di vaccinazione, i ricercatori assicureranno che lo stesso ceppo di vaccini BCG prequalificati dall'OMS venga utilizzato contemporaneamente sia nel braccio di controllo che in quello di intervento dello studio. L'assegnazione dei centri sarà superata dopo 12 mesi e l'inclusione dei partecipanti proseguirà per altri 12 mesi. Le gravidanze, le nascite e le morti saranno monitorate attraverso due diversi livelli di sorveglianza:

Livello 1 - Sistema di sorveglianza sanitaria e demografica rurale (HDSS) del Bandim Health Project (BHP). I team di BHP hanno esaminato le donne in età fertile e i bambini di età inferiore ai 5 anni in gruppi di villaggi selezionati a caso in tutte le regioni sanitarie del paese, che coinvolge 40 gruppi di villaggi distribuiti nelle tre regioni incluse in questo studio. Attraverso questo sistema è possibile monitorare le gravidanze, i parti, le vaccinazioni e la salute dei bambini.

Livello 2 - Monitoraggio rafforzato degli operatori sanitari della comunità. In tutti i villaggi della Guinea-Bissau, gli operatori sanitari della comunità (CHW) monitorano le nascite e le morti attraverso un sistema di monitoraggio nazionale. I CHW riportano dati aggregati su gravidanze, numero di nascite e decessi neonatali (in due categorie: 0-7 giorni, 8-28 giorni) nella loro area di cattura al centro sanitario locale in riunioni mensili. Questa raccolta di dati sarà rafforzata dalla supervisione e da un'ulteriore raccolta di dati da parte dei supervisori BHP che coprono ciascuna area del centro sanitario. I CHW riceveranno una visita ogni 1-2 mesi da un supervisore.

Tutti i bambini registrati durante la gravidanza a Oio, Biombo o Farim entrano nella coorte di prova 1 giorno dopo la nascita. Una gravidanza può essere registrata in più di un villaggio, ma il bambino entrerà nel processo solo se la madre ha partorito nel villaggio o nella struttura sanitaria vicina, e poi è stata dimessa nel villaggio dove è stata registrata la gravidanza.

Per tutti i decessi registrati, un operatore sul campo appositamente addestrato visiterà la famiglia del bambino deceduto per condurre un'autopsia verbale.

Prima dell'inizio dello studio, tutti i 23 HF nelle tre regioni saranno visitati da un team di BHP. Durante queste visite sarà condotto un corso di aggiornamento sulla tecnica di vaccinazione e sulla valutazione dei linfonodi. La formazione includerà informazioni generali sul vaccino BCG, informazioni sulla ricostituzione e durata dei vaccini, come verificare che le fiale non siano state danneggiate dal calore e informazioni sugli eventi avversi. Durante la sperimentazione, gli HF saranno visitati regolarmente da un'infermiera del BHP, che osserverà e supervisionerà le sessioni di vaccinazione per la tecnica di vaccinazione, l'attenzione alla registrazione dell'evento avverso, il ceppo usato delle vaccinazioni, la registrazione della catena del freddo e lo stato dello stock di vaccini.

Analisi statistiche:

L'esito primario sarà il tasso di mortalità non accidentale tra 1 giorno dopo la nascita e 42 giorni dopo la nascita, dove è prevista la somministrazione di altri vaccini. Si prevede che 22.800 neonati saranno inclusi nello studio durante il periodo di studio di due anni. Con una mortalità di base del 2,5% (che varia tra 1,5 e 3,5% per HF) questa dimensione del campione dovrebbe risultare in una potenza dell'88% per dimostrare un effetto se si presume che la riduzione della mortalità reale sia del 25% (simulazioni di potenza basate su una regressione logistica con Correzione basata sull'equazione di stima generalizzata (GEE) per il cluster di villaggio). Gli esiti secondari sono i ricoveri ospedalieri non accidentali, la mortalità neonatale non accidentale e l'efficacia in termini di costi della disponibilità di BCG al primo contatto con la struttura sanitaria. L'effetto di rendere disponibile BCG al primo contatto HF sarà analizzato in modelli di regressione logistica con correzione basata su GEE per cluster di villaggio.