Kan BCG-vaccination ved første kontakt på hospitalet reducere tidlig spædbørnsdødelighed? (CS-BCG)

Baggrund:

Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anbefaler Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccination ved fødslen for at beskytte mod TB i lande med høj TB-byrde. Selvom BCG-vaccinen er planlagt ved fødslen, gives vaccinen ofte med forsinkelse, også blandt børn født i sundhedsfaciliteter (HF'er), hvor det burde være muligt at få vaccinen. I 2010 i landdistrikterne i Guinea-Bissau fik kun 38 % af børnene BCG inden for den første levemåned. BCG leveres i 20-dosis hætteglas, og ubrugte doser skal kasseres 6 timer efter rekonstitution. Dette har ført til en lokal praksis med ikke at åbne et BCG-hætteglas, medmindre der er tilstrækkeligt mange egnede børn til stede til vaccination. Desuden søger HF'erne at samle større grupper af børn, der er berettiget til BCG på bestemte dage. Vores observationer fra marken indikerer, at selv på disse dage kan hætteglas ikke åbnes, hvis antallet af børn er for lavt. Lignende praksis er blevet påvist i andre lavindkomstlande, men denne praksis er ikke i overensstemmelse med WHO's anbefalinger, som understreger, at flerdosishætteglas bør åbnes og bruges til at vaccinere et barn på trods af spild.

I 2012 skete anslået 73 % af alle neonatale dødsfald inden for den første uge af livet. Flere undersøgelser har antydet, at BCG-vaccination er forbundet med overlevelsesfordele tidligt i livet: I tre randomiserede forsøg fra Guinea-Bissau var BCG-ved-fødslen forbundet med en 38 % lavere neonatal dødelighed og markante reduktioner allerede 3 dage efter vaccination. En WHO bestilt review og meta-analyse udført i 2014, inklusive fem kliniske forsøg, indikerede, at BCG-vaccinerede børn havde en relativ risiko for dødelighed på 0,70 (95 % konfidensinterval 0,49-1,01) sammenlignet med BCG-uvaccinerede børn. To randomiserede forsøg fra Indien, begge offentliggjort efter gennemgangen blev udført, fandt ingen effekt af BCG ved fødslen på neonatal dødelighed. I både Indien og Guinea-Bissau blev alle forsøg udført blandt børn med lav fødselsvægt (LBW), og det primære resultat var neonatal dødelighed. I Guinea-Bissau blev BCG-Danmark brugt i alle forsøg, hvorimod BCG-Russia blev brugt i forsøgene fra Indien. BCG-stamme er blevet foreslået som en mulig årsag til uoverensstemmelsen mellem forsøgene i Indien og forsøgene i Guinea-Bissau.

Derfor kan tidlig BCG-vaccination være vigtig, ikke kun for beskyttelse mod tuberkulose, men også for indvirkningen på overlevelse.

Hypotese:

Forøgelse af tilgængeligheden af ​​BCG og vaccination af børn ved den første kontakt med hospitalet kan reducere den tidlige spædbørnsdødelighed på grund af andre årsager end ulykker med 25 %.

Metoder:

Denne undersøgelse vil være et randomiseret klyngeforsøg med øget tilgængelighed af BCG ved de 23 HF'er i tre landdistrikter (Oio, Biombo og Farim) i Guinea-Bissau. I halvdelen af ​​HF'erne vil der blive givet BCG i henhold til gældende praksis (typisk en gang om ugen, hvis et tilstrækkeligt antal børn er til stede til vaccination); i de resterende HF'er vil der blive leveret yderligere BCG-vacciner for at gøre BCG tilgængelig hver dag og åbne et hætteglas med BCG, hvis der kun er et kvalificeret barn til stede. I samarbejde med det nationale vaccinationsprogram vil efterforskerne sikre, at den samme stamme af WHO-prækvalificerede BCG-vacciner vil blive brugt på samme tid i både kontrol- og interventionsarmen af ​​undersøgelsen. Tildelingen af ​​centre vil blive krydset efter 12 måneder, og inklusion af deltagere vil fortsætte i yderligere 12 måneder. Graviditeter, fødsler og dødsfald vil blive overvåget gennem to forskellige niveauer af overvågning:

Niveau 1 - Bandim Health Projects (BHP'er) landdistrikternes sundheds- og demografiske overvågningssystem (HDSS). BHP-holdene undersøger kvinder i fertil alder og børn under 5 år i tilfældigt udvalgte landsbyklynger i alle sundhedsregioner over hele landet, hvilket involverer 40 landsbyklynger fordelt på de tre regioner, der er inkluderet i denne undersøgelse. Gennem dette system er det muligt at overvåge graviditeter, fødsler, vaccinationer og børns sundhed.

Niveau 2 - Forstærket overvågning af sundhedsarbejdere i lokalsamfundet. I alle landsbyer i Guinea-Bissau overvåger lokale sundhedsarbejdere (CHW'er) fødsler og dødsfald gennem et nationalt overvågningssystem. CHW'erne rapporterer aggregerede data om graviditeter, antal fødsler og neonatale dødsfald (i to kategorier: 0-7 dage, 8-28 dage) i deres indfangningsområde til det lokale sundhedscenter ved månedlige møder. Denne dataindsamling vil blive forstærket af supervision og yderligere dataindsamling fra BHP-vejledere, der dækker hvert sundhedscenterområde. CHW'erne vil modtage besøg hver 1-2 måned af en supervisor.

Alle børn registreret under graviditeten i Oio, Biombo eller Farim kommer ind i forsøgskohorten 1 dag efter fødslen. En graviditet kan registreres i mere end én landsby, men barnet kommer kun ind i forsøget, hvis moderen fødte i landsbyen eller det nærliggende sundhedscenter og derefter blev udskrevet til den landsby, hvor graviditeten blev registreret.

For alle registrerede dødsfald vil en specialuddannet feltarbejder besøge det afdøde barns husstand for at foretage en verbal obduktion.

Inden studiestart får alle 23 HF'ere i de tre regioner besøg af et hold fra BHP. Under disse besøg vil der blive gennemført genopfriskningstræning i vaccinationsteknik og vurdering af lymfekirtler. Uddannelsen vil omfatte generel information om BCG-vaccinen, information om rekonstituering og holdbarhed af vaccinerne, hvordan man kontrollerer, at hætteglassene ikke er blevet beskadiget af varme og information om uønskede hændelser. Under forsøget vil HF'erne regelmæssigt blive besøgt af en sygeplejerske fra BHP, som vil observere og overvåge vaccinationssessionerne for vaccinationsteknik, opmærksomhed på registrering af uønskede hændelser, brugt vaccinationsstamme, registrering af kølekæde og tilstand af vaccinebestand.

Statistiske analyser:

Det primære resultat vil være dødeligheden uden uheld mellem 1 dag efter fødslen og 42 dage efter fødslen, hvor andre vacciner er planlagt til at blive givet. 22.800 spædbørn forventes at blive inkluderet i undersøgelsen i løbet af den to-årige undersøgelsesperiode. Med en baseline-dødelighed på 2,5 % (varierende mellem 1,5 og 3,5 % af HF) skulle denne stikprøvestørrelse resultere i 88 % power for at demonstrere en effekt, hvis den sande dødelighedsreduktion antages at være 25 % (effektsimuleringer baseret på en logistisk regression med Generalized Estimating Equation (GEE)-baseret korrektion for landsbyklynge). Sekundære udfald er ikke-utilsigtede hospitalsindlæggelser, ikke-utilsigtet neonatal dødelighed og omkostningseffektivitet ved at gøre BCG tilgængeligt ved den første kontakt til hospitalet. Effekten af ​​at gøre BCG tilgængelig ved den første HF-kontakt vil blive analyseret i logistiske regressionsmodeller med GEE-baseret korrektion for landsbyklynge.