Может ли вакцинация БЦЖ при первом контакте с медицинским учреждением снизить раннюю младенческую смертность? (CS-BCG)

Фон:

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует вакцинацию против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) при рождении для защиты от ТБ в странах с высоким бременем ТБ. Хотя прививка БЦЖ назначается при рождении, ее часто вводят с опозданием, в том числе детям, рожденным в медицинских учреждениях (ЛПУ), где должна быть возможность получить вакцину. В 2010 г. в сельской Гвинее-Бисау только 38% детей получали вакцину БЦЖ в течение первого месяца жизни. БЦЖ поставляется во флаконах по 20 доз, неиспользованные дозы следует утилизировать через 6 часов после приготовления. Это привело к тому, что в стране сложилась практика не открывать флакон с БЦЖ до тех пор, пока не будет достаточного количества детей, подходящих для вакцинации. Кроме того, HF стремятся собрать большие группы детей, имеющих право на прививку БЦЖ, в определенные дни. Наши наблюдения на местах показывают, что даже в эти дни флаконы нельзя открывать, если детей слишком мало. Аналогичная практика была продемонстрирована и в других странах с низким уровнем дохода, но эта практика не соответствует рекомендациям ВОЗ, в которых подчеркивается, что многодозовые флаконы следует открывать и использовать для вакцинации одного ребенка, несмотря на любые потери.

По оценкам, в 2012 г. 73% всех неонатальных смертей произошло в течение первой недели жизни. Несколько исследований показали, что вакцинация БЦЖ связана с преимуществами выживания в раннем возрасте: в трех рандомизированных исследованиях, проведенных в Гвинее-Бисау, вакцинация БЦЖ при рождении была связана со снижением неонатальной смертности на 38% и заметным снижением уже через 3 дня после вакцинации. Обзор и метаанализ, проведенный по заказу ВОЗ в 2014 г. и включающий пять клинических испытаний, показали, что у детей, вакцинированных БЦЖ, относительный риск смертности составляет 0,70 (95% доверительный интервал 0,49–1,01). по сравнению с детьми, не привитыми БЦЖ. Два рандомизированных исследования в Индии, опубликованные после проведения обзора, не выявили влияния БЦЖ при рождении на неонатальную смертность. Как в Индии, так и в Гвинее-Бисау все испытания проводились среди детей с низкой массой тела при рождении (НМТ), и первичным результатом была неонатальная смертность. В Гвинее-Бисау во всех исследованиях использовалась БЦЖ-Дания, тогда как БЦЖ-Россия использовалась в исследованиях в Индии. Штамм БЦЖ был предложен как возможная причина несоответствия между испытаниями в Индии и испытаниями в Гвинее-Бисау.

Поэтому ранняя вакцинация БЦЖ может иметь важное значение не только для защиты от туберкулеза, но и для влияния на выживаемость.

Гипотеза:

Повышение доступности БЦЖ и вакцинация детей при первом обращении в медицинское учреждение может снизить раннюю младенческую смертность по причинам, не связанным с несчастными случаями, на 25%.

Методы:

Это исследование будет кластерным рандомизированным исследованием повышения доступности вакцины БЦЖ в 23 медицинских учреждениях трех сельских районов (Ойо, Биомбо и Фарим) в Гвинее-Бисау. В половине ДК БЦЖ будет предоставляться в соответствии с существующей практикой (как правило, один раз в неделю, если для вакцинации присутствует достаточное количество детей); в остальных HF будут поставляться дополнительные вакцины БЦЖ, чтобы сделать БЦЖ доступной каждый день и открывать флакон БЦЖ, если присутствует только один подходящий ребенок. В сотрудничестве с национальной программой вакцинации исследователи обеспечат одновременное использование одного и того же штамма преквалифицированной ВОЗ вакцины БЦЖ как в контрольной, так и в экспериментальной группе исследования. Распределение центров будет перенесено через 12 месяцев, а включение участников будет продолжаться еще 12 месяцев. Мониторинг беременностей, рождений и смертей будет осуществляться на двух разных уровнях эпиднадзора:

Уровень 1 - Система здравоохранения и демографического наблюдения (HDSS) в сельских районах Bandim Health Project (BHPs). Команды BHP опрашивают женщин детородного возраста и детей в возрасте до 5 лет в случайно выбранных сельских кластерах во всех медицинских регионах страны, которые включают 40 деревенских кластеров, распределенных по трем регионам, включенным в это исследование. С помощью этой системы можно следить за беременностью, родами, прививками и здоровьем ребенка.

Уровень 2 - Усиленный мониторинг медицинских работников сообщества. Во всех деревнях Гвинеи-Бисау общинные работники здравоохранения (ОРЗ) отслеживают рождаемость и смертность через национальную систему мониторинга. ОРЗ сообщают сводные данные о беременностях, числе родов и неонатальной смертности (в двух категориях: 0-7 дней, 8-28 дней) в районе их захвата в местный центр здравоохранения на ежемесячных собраниях. Этот сбор данных будет подкрепляться контролем и дальнейшим сбором данных от руководителей BHP, охватывающих каждый район медицинского центра. Каждые 1-2 месяца ОРЗ будут посещать руководители.

Все дети, зарегистрированные во время беременности в Oio, Biombo или Farim, включаются в пробную группу через 1 день после рождения. Беременность может быть зарегистрирована более чем в одном селе, но ребенок попадет на исследование только в том случае, если мать рожала в селе или ближайшем медицинском учреждении, а затем была выписана в село, где была зарегистрирована беременность.

По всем зарегистрированным случаям смерти специально обученный выездной работник выезжает в дом умершего ребенка для проведения устной аутопсии.

Перед началом исследования все 23 ХФ в трех регионах посетит команда BHP. Во время этих посещений будет проводиться переподготовка по технике вакцинации и оценке лимфатических узлов. Обучение будет включать общую информацию о вакцине БЦЖ, информацию о восстановлении и сроке действия вакцин, о том, как проверить, не были ли флаконы повреждены при нагревании, а также информацию о побочных эффектах. Во время испытания HF будет регулярно посещать медсестра из BHP, которая будет наблюдать и контролировать сеансы вакцинации в отношении техники вакцинации, внимания к регистрации нежелательных явлений, использованного штамма вакцин, регистрации холодовой цепи и состояния запасов вакцин.

Статистический анализ:

Первичным результатом будет уровень неслучайной смертности в период от 1 до 42 дней после рождения, когда запланировано введение других вакцин. Ожидается, что 22 800 младенцев будут включены в исследование в течение двухлетнего периода исследования. При базовой смертности 2,5% (варьируется от 1,5 до 3,5% по HF) этот размер выборки должен давать мощность 88% для демонстрации эффекта, если предположить, что истинное снижение смертности составляет 25% (мощное моделирование на основе логистической регрессии с Поправка для деревенского кластера на основе обобщенного оценочного уравнения (GEE). Вторичными исходами являются неслучайная госпитализация, неслучайная неонатальная смертность и экономическая эффективность предоставления БЦЖ при первом обращении в медицинское учреждение. Эффект предоставления BCG при первом контакте с HF будет проанализирован в моделях логистической регрессии с поправкой на основе GEE для деревенского кластера.