Kan BCG-vaksinasjon ved første kontakt med helseinstitusjon redusere tidlig spedbarnsdødelighet? (CS-BCG)

Bakgrunn:

Verdens helseorganisasjon (WHO) anbefaler Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaksinasjon ved fødsel for å beskytte mot TB i land med høy TB-byrde. Selv om BCG-vaksinen er planlagt ved fødselen, gis vaksinen ofte med forsinkelse, også blant barn født i helseinstitusjoner (HF), hvor det skal være mulig å få vaksinen. I 2010 på landsbygda i Guinea-Bissau fikk bare 38 % av barna BCG i løpet av den første levemåneden. BCG leveres i hetteglass med 20 doser, og ubrukte doser må kasseres 6 timer etter rekonstituering. Dette har ført til en lokal praksis med å ikke åpne et BCG-ampulle med mindre tilstrekkelig med kvalifiserte barn er tilstede for vaksinasjon. Videre søker HF-ene å samle større grupper av barn som er kvalifisert for BCG på bestemte dager. Våre observasjoner fra felt indikerer at selv på disse dagene kan det hende at hetteglass ikke åpnes hvis antall barn er for lavt. Lignende praksis har blitt demonstrert i andre lavinntektsland, men denne praksisen er ikke i tråd med WHOs anbefalinger, som understreker at multi-dose hetteglass bør åpnes og brukes til å vaksinere ett barn til tross for sløsing.

I 2012 skjedde anslagsvis 73 % av alle neonatale dødsfall innen den første leveuken. Flere studier har antydet at BCG-vaksinasjon er assosiert med overlevelsesfordeler tidlig i livet: I tre randomiserte studier fra Guinea-Bissau var BCG-ved-fødsel assosiert med en 38 % lavere neonatal dødelighet og markerte reduksjoner allerede 3 dager etter vaksinasjon. En WHO-oppdragsgjennomgang og metaanalyse utført i 2014 inkludert fem kliniske studier indikerte at BCG-vaksinerte barn hadde en relativ risiko for dødelighet ved 0,70 (95 % konfidensintervall 0,49-1,01) sammenlignet med BCG-uvaksinerte barn. To randomiserte studier fra India, begge publisert etter at gjennomgangen ble utført, fant ingen effekt av BCG ved fødselen på neonatal dødelighet. I både India og Guinea-Bissau ble alle forsøk utført blant barn med lav fødselsvekt (LBW), og primært utfall var neonatal dødelighet. I Guinea-Bissau ble BCG-Danmark brukt i alle forsøk, mens BCG-Russia ble brukt i forsøkene fra India. BCG-stamme har blitt foreslått som en mulig årsak til avviket mellom forsøkene i India og forsøkene i Guinea-Bissau.

Derfor kan tidlig BCG-vaksinasjon være viktig, ikke bare for beskyttelse mot tuberkulose, men også for innvirkningen på overlevelse.

Hypotese:

Å øke tilgjengeligheten av BCG og vaksinere barn ved første kontakt med helseinstitusjon kan redusere tidlig spedbarnsdødelighet på grunn av andre årsaker enn ulykker med 25 %.

Metoder:

Denne studien vil være en randomisert klyngestudie av økt BCG-tilgjengelighet ved de 23 HF-ene i tre landlige regioner (Oio, Biombo og Farim) i Guinea-Bissau. I halvparten av HF-ene vil BCG gis i henhold til gjeldende praksis (vanligvis en gang i uken hvis et tilstrekkelig antall barn er tilstede for vaksinasjon); i de resterende HF-ene vil ytterligere BCG-vaksiner bli levert for å gjøre BCG tilgjengelig hver dag og åpne et hetteglass med BCG hvis det bare er ett kvalifisert barn til stede. I samarbeid med det nasjonale vaksinasjonsprogrammet vil etterforskerne sikre at samme stamme av WHO-prekvalifiserte BCG-vaksiner vil bli brukt samtidig i både kontroll- og intervensjonsarmen av studien. Tildelingen av sentre vil bli krysset over etter 12 måneder og inkludering av deltakere vil fortsette i ytterligere 12 måneder. Graviditeter, fødsler og dødsfall vil bli overvåket gjennom to ulike nivåer av overvåking:

Nivå 1 - Bandim Health Projects (BHPs) landlige helse- og demografiske overvåkingssystem (HDSS). BHP-teamene undersøker kvinner i fruktbar alder og barn under 5 år i tilfeldig utvalgte landsbyklynger i alle helseregioner over hele landet, som involverer 40 landsbyklynger fordelt på de tre regionene som er inkludert i denne studien. Gjennom dette systemet er det mulig å overvåke svangerskap, fødsler, vaksinasjoner og barnehelse.

Nivå 2 - Forsterket overvåking av helsearbeidere i nærmiljøet. I alle landsbyer i Guinea-Bissau overvåker samfunnshelsearbeidere (CHWs) fødsler og dødsfall gjennom et nasjonalt overvåkingssystem. CHW-ene rapporterer aggregerte data om svangerskap, antall fødsler og neonatale dødsfall (i to kategorier: 0-7 dager, 8-28 dager) i deres fangstområde til det lokale helsesenteret ved månedlige møter. Denne datainnsamlingen vil bli forsterket av tilsyn og ytterligere datainnsamling fra BHP-veiledere som dekker hvert helsestasjonsområde. CHWs vil få besøk hver 1-2 måned fra en veileder.

Alle barn registrert under svangerskapet i Oio, Biombo eller Farim kommer inn i prøvekullet 1 dag etter fødsel. En graviditet kan registreres i mer enn én landsby, men barnet kommer bare inn i rettssaken dersom moren fødte i landsbyen eller det nærliggende helseinstitusjonen, og deretter ble utskrevet til landsbyen der graviditeten ble registrert.

For alle registrerte dødsfall vil en spesialtrent feltarbeider besøke husstanden til det avdøde barnet for å gjennomføre en verbal obduksjon.

Før studiestart vil alle 23 HF i de tre regionene få besøk av et team fra BHP. Under disse besøkene vil det bli gjennomført oppfriskningsopplæring i vaksinasjonsteknikk og vurdering av lymfekjertler. Opplæringen vil inneholde generell informasjon om BCG-vaksinen, informasjon om rekonstituering og holdbarhet av vaksinene, hvordan kontrollere at hetteglassene ikke er varmeskadde og informasjon om uønskede hendelser. Under utprøvingen vil HF-ene få jevnlig besøk av en sykepleier fra BHP, som vil observere og overvåke vaksinasjonssesjonene for vaksinasjonsteknikk, oppmerksomhet på registrering av uønskede hendelser, brukt stamme av vaksinasjoner, registrering av kjølekjede og tilstand på vaksinelager.

Statistiske analyser:

Det primære utfallet vil være dødelighet mellom 1 dag etter fødsel og 42 dager etter fødsel, hvor andre vaksiner er planlagt gitt. 22 800 spedbarn forventes å bli inkludert i studien i løpet av den toårige studieperioden. Med en baseline-dødelighet på 2,5 % (varierende mellom 1,5 og 3,5 % av HF) bør denne prøvestørrelsen resultere i 88 % potens for å demonstrere en effekt dersom den sanne dødelighetsreduksjonen antas å være 25 % (effektsimuleringer basert på en logistisk regresjon med Generalized Estimating Equation (GEE)-basert korreksjon for landsbyklynge). Sekundære utfall er utilsiktede sykehusinnleggelser, ikke-tilfeldig neonatal dødelighet og kostnadseffektivitet ved å gjøre BCG tilgjengelig ved første kontakt med helseinstitusjon. Effekten av å gjøre BCG tilgjengelig ved første HF-kontakt vil bli analysert i logistiske regresjonsmodeller med GEE-basert korreksjon for landsbyklynge.