Kan BCG-vaccinatie bij het eerste contact met een gezondheidsinstelling de vroege kindersterfte verminderen? (CS-BCG)

Achtergrond:

De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) beveelt Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-vaccinatie bij de geboorte aan ter bescherming tegen tbc in landen met een hoge tbc-last. Hoewel het BCG-vaccin bij de geboorte wordt ingepland, wordt het vaccin vaak met vertraging gegeven, ook bij kinderen die in gezondheidsfaciliteiten (HF's) worden geboren, waar het vaccin zou moeten kunnen worden verkregen. In 2010 kreeg op het platteland van Guinee-Bissau slechts 38% van de kinderen BCG binnen de eerste levensmaand. BCG wordt geleverd in injectieflacons met 20 doses en ongebruikte doses moeten 6 uur na reconstitutie worden weggegooid. Dit heeft geleid tot een lokale praktijk om een ​​BCG-flacon niet te openen tenzij er voldoende in aanmerking komende kinderen aanwezig zijn voor vaccinatie. Bovendien streven de HF's ernaar om op specifieke dagen grotere groepen kinderen samen te brengen die in aanmerking komen voor BCG. Onze waarnemingen uit het veld geven aan dat ook op deze dagen flesjes niet mogen worden geopend als het aantal kinderen te laag is. Soortgelijke praktijken zijn aangetoond in andere lage-inkomenslanden, maar deze praktijk is niet in overeenstemming met de aanbevelingen van de WHO, die benadrukken dat injectieflacons met meerdere doses moeten worden geopend en gebruikt om één kind te vaccineren, ondanks eventuele verspilling.

In 2012 vond naar schatting 73% van alle neonatale sterfgevallen plaats binnen de eerste levensweek. Verschillende onderzoeken hebben gesuggereerd dat BCG-vaccinatie wordt geassocieerd met overlevingsvoordelen op jonge leeftijd: in drie gerandomiseerde onderzoeken uit Guinee-Bissau werd BCG bij de geboorte geassocieerd met een 38% lagere neonatale mortaliteit en duidelijke verminderingen al 3 dagen na vaccinatie. Een in 2014 uitgevoerde review en meta-analyse in opdracht van de WHO, waaronder vijf klinische onderzoeken, toonden aan dat BCG-gevaccineerde kinderen een relatief risico op sterfte hadden van 0,70 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,49-1,01). in vergelijking met BCG-niet-gevaccineerde kinderen. Twee gerandomiseerde onderzoeken uit India, beide gepubliceerd nadat de review was uitgevoerd, vonden geen effect van BCG bij de geboorte op neonatale sterfte. In zowel India als Guinee-Bissau werden alle onderzoeken uitgevoerd bij kinderen met een laag geboortegewicht (LBW) en de primaire uitkomstmaat was neonatale sterfte. In Guinee-Bissau werd BCG-Denemarken gebruikt in alle proeven, terwijl BCG-Rusland werd gebruikt in de proeven uit India. Stam van BCG is gesuggereerd als een mogelijke reden voor de discrepantie tussen de proeven in India en de proeven in Guinee-Bissau.

Daarom kan vroege BCG-vaccinatie belangrijk zijn, niet alleen voor de bescherming tegen tuberculose, maar ook voor de impact op de overleving.

Hypothese:

Door de beschikbaarheid van BCG te vergroten en kinderen te vaccineren bij het eerste contact met een gezondheidsinstelling, kan de vroege kindersterfte door andere oorzaken dan ongevallen met 25% worden verminderd.

methoden:

Deze studie zal een clustergerandomiseerde studie zijn van verhoogde BCG-beschikbaarheid bij de 23 HF's in drie landelijke regio's (Oio, Biombo en Farim) in Guinee-Bissau. In de helft van de HF's zal BCG worden gegeven volgens de huidige praktijk (typisch eenmaal per week als er voldoende kinderen aanwezig zijn voor vaccinatie); in de resterende HF's zullen extra BCG-vaccins worden geleverd om BCG elke dag beschikbaar te maken en een flesje BCG te openen als er slechts één in aanmerking komend kind aanwezig is. In samenwerking met het nationale vaccinatieprogramma zullen de onderzoekers ervoor zorgen dat dezelfde stam van door de WHO geprekwalificeerde BCG-vaccins tegelijkertijd wordt gebruikt in zowel de controle- als de interventie-arm van de studie. De toewijzing van centra wordt na 12 maanden gepasseerd en de opname van deelnemers loopt nog 12 maanden door. Zwangerschappen, geboorten en sterfgevallen worden gemonitord via twee verschillende bewakingsniveaus:

Niveau 1 - Het landelijke gezondheids- en demografisch bewakingssysteem (HDSS) van het Bandim Health Project (BHP's). De BHP-teams onderzoeken vrouwen in de vruchtbare leeftijd en kinderen jonger dan 5 jaar in willekeurig geselecteerde dorpsclusters in alle gezondheidsregio's in het hele land, waarbij 40 dorpsclusters zijn betrokken, verdeeld over de drie regio's die in deze studie zijn opgenomen. Via dit systeem is het mogelijk om zwangerschappen, bevallingen, vaccinaties en de gezondheid van kinderen te monitoren.

Niveau 2 - Versterkte monitoring van gezondheidswerkers in de gemeenschap. In alle dorpen in Guinee-Bissau houden gezondheidswerkers (Community Health Workers, CHW's) toezicht op geboorten en sterfgevallen via een nationaal monitoringsysteem. De CHW's rapporteren geaggregeerde gegevens over zwangerschappen, aantal geboorten en neonatale sterfgevallen (in twee categorieën: 0-7 dagen, 8-28 dagen) in hun opvanggebied aan het plaatselijke gezondheidscentrum tijdens maandelijkse vergaderingen. Deze gegevensverzameling zal worden versterkt door supervisie en verdere gegevensverzameling door BHP-supervisors voor elk gebied van het gezondheidscentrum. De CHW's krijgen elke 1-2 maanden bezoek van een supervisor.

Alle kinderen die tijdens de zwangerschap zijn aangemeld in Oio, Biombo of Farim komen 1 dag na de geboorte in het proefcohort. Een zwangerschap kan in meer dan één dorp worden geregistreerd, maar het kind komt alleen in aanmerking voor het proces als de moeder in het dorp of de nabijgelegen gezondheidsinstelling is bevallen en vervolgens is ontslagen naar het dorp waar de zwangerschap is geregistreerd.

Voor alle geregistreerde sterfgevallen zal een speciaal opgeleide veldwerker het huishouden van het overleden kind bezoeken om een ​​verbale autopsie uit te voeren.

Voorafgaand aan de start van de studie zullen alle 23 HF's in de drie regio's worden bezocht door een team van BHP. Tijdens deze bezoeken worden bijscholingen gegeven over de vaccinatietechniek en de beoordeling van de lymfeklieren. De training omvat algemene informatie over het BCG-vaccin, informatie over reconstitutie en houdbaarheid van de vaccins, hoe te controleren of de injectieflacons niet zijn beschadigd door hitte en informatie over bijwerkingen. Tijdens de proef zullen de HF's regelmatig worden bezocht door een verpleegkundige van BHP, die de vaccinatiesessies zal observeren en begeleiden op vaccinatietechniek, aandacht voor registratie van bijwerkingen, gebruikte vaccinatiestam, registratie van koudeketen en staat van vaccinvoorraad.

Statistische analyse:

Het primaire resultaat is een niet-accidenteel sterftecijfer tussen 1 dag na de geboorte en 42 dagen na de geboorte, waar andere vaccins gepland staan ​​om te worden gegeven. Tijdens de studieperiode van twee jaar zullen naar verwachting 22.800 baby's in het onderzoek worden opgenomen. Met een baseline mortaliteit van 2,5% (variërend tussen 1,5 en 3,5% volgens HF) zou deze steekproefomvang moeten resulteren in 88% power om een ​​effect aan te tonen als wordt aangenomen dat de werkelijke mortaliteitsreductie 25% is (power-simulaties gebaseerd op een logistische regressie met Op Generalized Estimating Equation (GEE) gebaseerde correctie voor dorpscluster). Secundaire uitkomstmaten zijn niet-accidentele ziekenhuisopnames, niet-accidentele neonatale sterfte en de kosteneffectiviteit van het beschikbaar stellen van BCG bij het eerste contact met de gezondheidsinstelling. Het effect van het beschikbaar stellen van BCG bij het eerste HF-contact zal worden geanalyseerd in logistische regressiemodellen met op GEE gebaseerde correctie voor dorpsclusters.