Czy szczepienie BCG przy pierwszym kontakcie z placówką medyczną może zmniejszyć wczesną śmiertelność niemowląt? (CS-BCG)

Tło:

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleca szczepienie Bacillus Calmette-Guérin (BCG) zaraz po urodzeniu w celu ochrony przed gruźlicą w krajach o dużym obciążeniu gruźlicą. Chociaż szczepionka BCG jest planowana przy urodzeniu, szczepionka jest często podawana z opóźnieniem, także wśród dzieci urodzonych w placówkach służby zdrowia (HF), w których powinna być możliwość uzyskania szczepionki. W 2010 roku na terenach wiejskich Gwinei Bissau tylko 38% dzieci otrzymało szczepionkę BCG w pierwszym miesiącu życia. BCG jest dostarczany w fiolkach zawierających 20 dawek, a niewykorzystane dawki należy wyrzucić 6 godzin po rekonstytucji. Doprowadziło to do lokalnej praktyki nieotwierania fiolki BCG, chyba że jest obecna wystarczająca liczba dzieci kwalifikujących się do szczepienia. Ponadto HF starają się gromadzić większe grupy dzieci kwalifikujących się do BCG w określone dni. Nasze obserwacje w terenie wskazują, że nawet w te dni nie wolno otwierać fiolek, jeśli liczba dzieci jest zbyt mała. Podobne praktyki wykazano w innych krajach o niskich dochodach, ale praktyka ta nie jest zgodna z zaleceniami WHO, które podkreślają, że wielodawkowe fiolki należy otworzyć i użyć do zaszczepienia jednego dziecka pomimo jakichkolwiek strat.

Szacuje się, że w 2012 roku około 73% wszystkich zgonów noworodków miało miejsce w pierwszym tygodniu życia. Kilka badań sugerowało, że szczepienie BCG wiąże się z poprawą przeżywalności we wczesnym okresie życia: W trzech randomizowanych badaniach przeprowadzonych w Gwinei Bissau, szczepionka BCG przy urodzeniu wiązała się z 38% niższą śmiertelnością noworodków i znaczną redukcją już 3 dni po szczepieniu. Zlecony przez WHO przegląd i metaanaliza przeprowadzona w 2014 roku, obejmująca pięć badań klinicznych, wykazała, że ​​dzieci zaszczepione BCG miały względne ryzyko zgonu na poziomie 0,70 (przedział ufności 95% 0,49-1,01) w porównaniu z dziećmi nieszczepionymi BCG. Dwa randomizowane badania z Indii, oba opublikowane po przeprowadzeniu przeglądu, nie wykazały wpływu BCG przy urodzeniu na śmiertelność noworodków. Zarówno w Indiach, jak i Gwinei Bissau wszystkie badania przeprowadzono wśród dzieci z niską masą urodzeniową (LBW), a głównym wynikiem była śmiertelność noworodków. W Gwinei Bissau we wszystkich badaniach wykorzystano BCG-Dania, natomiast w badaniach z Indii wykorzystano BCG-Rosja. Sugerowano, że szczep BCG może być przyczyną rozbieżności między badaniami w Indiach a badaniami w Gwinei Bissau.

Dlatego wczesne szczepienie BCG może mieć znaczenie nie tylko dla ochrony przed gruźlicą, ale także dla wpływu na przeżycie.

Hipoteza:

Zwiększenie dostępności BCG i szczepienia dzieci przy pierwszym kontakcie z placówką medyczną może zmniejszyć wczesną śmiertelność niemowląt z przyczyn innych niż wypadki o 25%.

Metody:

To badanie będzie randomizowanym badaniem klastrowym dotyczącym zwiększonej dostępności BCG w 23 HF w trzech regionach wiejskich (Oio, Biombo i Farim) w Gwinei Bissau. W połowie HF szczepionka BCG będzie podawana zgodnie z obecną praktyką (zwykle raz w tygodniu, jeśli obecna jest wystarczająca liczba dzieci do zaszczepienia); w pozostałych HF dostarczane będą dodatkowe szczepionki BCG, aby codziennie udostępniać BCG i otwierać fiolkę BCG, jeśli obecne jest tylko jedno kwalifikujące się dziecko. We współpracy z krajowym programem szczepień badacze zapewnią, że ten sam szczep wstępnie zakwalifikowanych przez WHO szczepionek BCG zostanie użyty w tym samym czasie zarówno w grupie kontrolnej, jak i interwencyjnej badania. Alokacja ośrodków zostanie przekreślona po 12 miesiącach i włączenie uczestników będzie trwało przez kolejne 12 miesięcy. Ciąże, porody i zgony będą monitorowane na dwóch różnych poziomach nadzoru:

Poziom 1 — system nadzoru zdrowotnego i demograficznego (HDSS) projektu Bandim Health Project (BHP). Zespoły BHP badają kobiety w wieku rozrodczym i dzieci w wieku poniżej 5 lat w losowo wybranych klastrach wiejskich we wszystkich regionach zdrowotnych w całym kraju, co obejmuje 40 klastrów wiejskich rozmieszczonych w trzech regionach objętych tym badaniem. Dzięki temu systemowi możliwe jest monitorowanie ciąż, porodów, szczepień oraz stanu zdrowia dzieci.

Poziom 2 — Wzmocnione monitorowanie pracowników służby zdrowia społeczności. We wszystkich wioskach w Gwinei Bissau pracownicy służby zdrowia (CHW) monitorują narodziny i zgony za pośrednictwem krajowego systemu monitorowania. CHW przekazują zagregowane dane dotyczące ciąż, liczby urodzeń i zgonów noworodków (w dwóch kategoriach: 0-7 dni, 8-28 dni) na swoim obszarze schwytania do lokalnego ośrodka zdrowia na comiesięcznych spotkaniach. Gromadzenie danych zostanie wzmocnione przez nadzór i dalsze gromadzenie danych przez przełożonych BHP obejmujących każdy obszar ośrodka zdrowia. CHW będą odwiedzane co 1-2 miesiące przez przełożonego.

Wszystkie dzieci zarejestrowane w ciąży w Oio, Biombo lub Farim wchodzą do kohorty badawczej 1 dzień po urodzeniu. Ciążę można zarejestrować w więcej niż jednej wiosce, ale dziecko wejdzie na rozprawę tylko wtedy, gdy matka urodziła w wiosce lub w pobliskiej placówce zdrowia, a następnie została wypisana do wsi, w której ciąża została zarejestrowana.

W przypadku wszystkich zarejestrowanych zgonów specjalnie przeszkolony pracownik terenowy odwiedzi gospodarstwo domowe zmarłego dziecka w celu przeprowadzenia sekcji zwłok.

Przed rozpoczęciem badań wszystkie 23 HF w trzech regionach odwiedzi zespół z BHP. Podczas tych wizyt przeprowadzone zostaną szkolenia przypominające o technice szczepienia i ocenie węzłów chłonnych. Szkolenie obejmie ogólne informacje na temat szczepionki BCG, informacje na temat rekonstytucji i trwałości szczepionek, jak sprawdzić, czy fiolki nie zostały uszkodzone przez ciepło oraz informacje o zdarzeniach niepożądanych. Podczas badania HF będą regularnie odwiedzane przez pielęgniarkę z BHP, która będzie obserwowała i nadzorowała sesje szczepień pod kątem techniki szczepienia, dbałości o rejestrację zdarzenia niepożądanego, stosowanego szczepu szczepień, rejestrację łańcucha chłodniczego i stanu zapasów szczepionek.

Analizy statystyczne:

Podstawowym rezultatem będzie nieprzypadkowa śmiertelność między 1 dniem po urodzeniu a 42 dniem po urodzeniu, w przypadku gdy planowane jest podanie innych szczepionek. Oczekuje się, że w ciągu dwuletniego okresu badań badaniem zostanie objętych 22 800 niemowląt. Przy wyjściowej śmiertelności wynoszącej 2,5% (wahającej się od 1,5 do 3,5% w zależności od HF) ta wielkość próby powinna dawać 88% mocy do wykazania efektu, jeśli założy się, że rzeczywista redukcja śmiertelności wyniesie 25% (symulacje mocy oparte na regresji logistycznej z Korekta oparta na uogólnionym równaniu szacowania (GEE) dla klastra wsi). Drugorzędnymi wynikami są nieprzypadkowe przyjęcia do szpitala, nieprzypadkowa śmiertelność noworodków oraz opłacalność udostępnienia BCG przy pierwszym kontakcie z placówką medyczną. Efekt udostępnienia BCG przy pierwszym kontakcie HF zostanie przeanalizowany w modelach regresji logistycznej z poprawką opartą na GEE dla klastra wiejskiego.