Kan BCG-vaccination vid första kontakt med vårdinrättningen minska tidig spädbarnsdödlighet? (CS-BCG)

Bakgrund:

Världshälsoorganisationen (WHO) rekommenderar Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccination vid födseln för att skydda mot TB i länder med hög TB-börda. Även om BCG-vaccinet är schemalagt vid födseln, ges vaccinet ofta med fördröjning, även bland barn som föds på hälsoinrättningar (HF), där det borde vara möjligt att få vaccinet. År 2010 på landsbygden i Guinea-Bissau fick endast 38 % av barnen BCG under den första levnadsmånaden. BCG tillhandahålls i 20-dosflaskor och oanvända doser måste kasseras 6 timmar efter beredning. Detta har lett till en lokal praxis att inte öppna en BCG-flaska om inte tillräckligt många berättigade barn är närvarande för vaccination. Dessutom strävar HF:erna efter att samla större grupper av barn som är berättigade till BCG på specifika dagar. Våra observationer från fältet tyder på att även dessa dagar kanske inte flaskorna öppnas om antalet barn är för lågt. Liknande praxis har visats i andra låginkomstländer, men denna praxis är inte i linje med WHO:s rekommendationer, som betonar att flerdosflaskor bör öppnas och användas för att vaccinera ett barn trots eventuellt slöseri.

Under 2012 inträffade uppskattningsvis 73 % av alla neonatala dödsfall under den första levnadsveckan. Flera studier har föreslagit att BCG-vaccination är associerad med överlevnadsfördelar tidigt i livet: I tre randomiserade studier från Guinea-Bissau var BCG-vid-födseln associerad med en 38% lägre neonatal dödlighet och markant minskning redan 3 dagar efter vaccination. En genomgång och metaanalys på uppdrag av WHO som genomfördes 2014, inklusive fem kliniska prövningar, visade att BCG-vaccinerade barn hade en relativ risk för dödlighet vid 0,70 (95 % konfidensintervall 0,49-1,01) jämfört med BCG-ovaccinerade barn. Två randomiserade studier från Indien, båda publicerade efter att granskningen genomfördes, fann ingen effekt av BCG vid födseln på neonatal dödlighet. I både Indien och Guinea-Bissau genomfördes alla prövningar bland barn med låg födelsevikt (LBW) och det primära resultatet var neonatal dödlighet. I Guinea-Bissau användes BCG-Danmark i alla försök, medan BCG-Russia användes i försöken från Indien. Stam av BCG har föreslagits som en möjlig orsak till diskrepansen mellan försöken i Indien och försöken i Guinea-Bissau.

Därför kan tidig BCG-vaccination vara viktig, inte bara för skydd mot tuberkulos, utan också för påverkan på överlevnaden.

Hypotes:

Att öka tillgången på BCG och vaccinera barn vid den första kontakten med vården kan minska tidig spädbarnsdödlighet på grund av andra orsaker än olyckor med 25 %.

Metoder:

Denna studie kommer att vara en randomiserad klusterstudie av ökad BCG-tillgänglighet vid de 23 HF:erna i tre landsbygdsregioner (Oio, Biombo och Farim) i Guinea-Bissau. I hälften av HF:erna kommer BCG att tillhandahållas enligt nuvarande praxis (vanligtvis en gång i veckan om ett tillräckligt antal barn är närvarande för vaccination); i de återstående HF:erna kommer ytterligare BCG-vacciner att tillhandahållas för att göra BCG tillgängligt varje dag och öppna en injektionsflaska med BCG om det bara finns ett berättigat barn närvarande. I samarbete med det nationella vaccinationsprogrammet kommer utredarna att säkerställa att samma stam av WHO-prekvalificerade BCG-vacciner kommer att användas samtidigt i både kontroll- och interventionsdelen av studien. Tilldelningen av centra kommer att passeras över efter 12 månader och inkluderingen av deltagare kommer att fortsätta i ytterligare 12 månader. Graviditeter, födslar och dödsfall kommer att övervakas genom två olika nivåer av övervakning:

Nivå 1 - Bandim Health Projects (BHPs) landsbygdshälso- och demografiska övervakningssystem (HDSS). BHP-teamen undersöker kvinnor i fertil ålder och barn under 5 år i slumpmässigt utvalda bykluster i alla hälsoregioner över hela landet, vilket involverar 40 bykluster fördelade över de tre regionerna som ingår i denna studie. Genom detta system är det möjligt att övervaka graviditeter, förlossningar, vaccinationer och barns hälsa.

Nivå 2 - Förstärkt övervakning av vårdpersonal i samhället. I alla byar i Guinea-Bissau övervakar hälsovårdspersonal (CHW) födslar och dödsfall genom ett nationellt övervakningssystem. CHWs rapporterar aggregerade data om graviditeter, antal födslar och neonatala dödsfall (i två kategorier: 0-7 dagar, 8-28 dagar) i sitt fångstområde till den lokala vårdcentralen vid månatliga möten. Denna datainsamling kommer att förstärkas genom tillsyn och ytterligare datainsamling från BHP-handledare som täcker varje vårdcentralsområde. CHW:erna kommer att få ett besök var 1-2:e månad av en handledare.

Alla barn registrerade under graviditeten i Oio, Biombo eller Farim går in i försökskohorten 1 dag efter födseln. En graviditet kan registreras i mer än en by, men barnet kommer bara in i rättegången om mamman födde barn i byn eller den närliggande vårdinrättningen och sedan skrevs ut till den by där graviditeten registrerades.

För alla registrerade dödsfall kommer en specialutbildad fältarbetare att besöka det avlidna barnets hushåll för att genomföra en verbal obduktion.

Inför studiestart kommer alla 23 HF i de tre regionerna att få besök av ett team från BHP. Under dessa besök kommer fortbildning om vaccinationsteknik och bedömning av lymfkörtlar att genomföras. Utbildningen kommer att innehålla allmän information om BCG-vaccinet, information om rekonstitution och hållbarhet hos vaccinerna, hur man kontrollerar att flaskorna inte har skadats av värme och information om biverkningar. Under försöket kommer HF:erna att besökas regelbundet av en sjuksköterska från BHP, som kommer att observera och övervaka vaccinationstillfällena för vaccinationsteknik, uppmärksamhet på registrering av biverkningar, använd vaccinationsstam, registrering av kylkedja och tillstånd för vaccinlager.

Statistiska analyser:

Det primära resultatet kommer att vara dödlighet utan oavsiktlighet mellan 1 dag efter födseln och 42 dagar efter födseln, där andra vacciner är planerade att ges. 22 800 spädbarn förväntas ingå i studien under den tvååriga studieperioden. Med en utgångsdödlighet på 2,5 % (varierande mellan 1,5 och 3,5 % med HF) bör denna urvalsstorlek resultera i 88 % effekt för att visa en effekt om den verkliga dödlighetsminskningen antas vara 25 % (effektsimuleringar baserade på en logistisk regression med Generalized Estimating Equation (GEE)-baserad korrigering för bykluster). Sekundära utfall är icke-oavsiktliga sjukhusinläggningar, icke-oavsiktlig neonatal dödlighet och kostnadseffektiviteten att göra BCG tillgängligt vid den första kontakten med vårdinrättningen. Effekten av att göra BCG tillgänglig vid den första HF-kontakten kommer att analyseras i logistiska regressionsmodeller med GEE-baserad korrigering för bykluster.