Kann die BCG-Impfung beim ersten Kontakt mit der Gesundheitseinrichtung die frühe Säuglingssterblichkeit reduzieren? (CS-BCG)

Hintergrund:

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt die Impfung gegen Bacillus Calmette-Guérin (BCG) bei der Geburt zum Schutz vor TB in Ländern mit hoher TB-Belastung. Obwohl die BCG-Impfung bei der Geburt geplant ist, wird die Impfung oft mit Verzögerung verabreicht, auch bei Kindern, die in Gesundheitseinrichtungen (HFs) geboren werden, wo es möglich sein sollte, die Impfung zu erhalten. Im Jahr 2010 erhielten im ländlichen Guinea-Bissau nur 38 % der Kinder innerhalb des ersten Lebensmonats BCG. BCG wird in Durchstechflaschen mit 20 Dosen geliefert und nicht verwendete Dosen müssen 6 Stunden nach der Rekonstitution verworfen werden. Dies hat zu einer lokalen Praxis geführt, eine BCG-Ampulle nicht zu öffnen, es sei denn, es sind genügend geeignete Kinder für die Impfung anwesend. Darüber hinaus versuchen die HF, an bestimmten Tagen größere Gruppen von Kindern zusammenzustellen, die für BCG in Frage kommen. Unsere Beobachtungen aus der Praxis zeigen, dass auch an diesen Tagen Fläschchen nicht geöffnet werden dürfen, wenn die Zahl der Kinder zu gering ist. Ähnliche Praktiken wurden in anderen Ländern mit niedrigem Einkommen demonstriert, aber diese Praxis steht nicht im Einklang mit den Empfehlungen der WHO, die betonen, dass Fläschchen mit Mehrfachdosen trotz Verschwendung geöffnet und zur Impfung eines Kindes verwendet werden sollten.

Im Jahr 2012 ereigneten sich schätzungsweise 73 % aller Todesfälle bei Neugeborenen innerhalb der ersten Lebenswoche. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass die BCG-Impfung früh im Leben mit Überlebensvorteilen verbunden ist: In drei randomisierten Studien aus Guinea-Bissau wurde BCG-at-birth mit einer um 38 % niedrigeren Neugeborenensterblichkeit und einer deutlichen Reduktion bereits 3 Tage nach der Impfung in Verbindung gebracht. Eine von der WHO in Auftrag gegebene Überprüfung und Metaanalyse, die 2014 durchgeführt wurde und fünf klinische Studien umfasste, zeigte, dass BCG-geimpfte Kinder ein relatives Mortalitätsrisiko von 0,70 hatten (95 % Konfidenzintervall 0,49–1,01). verglichen mit BCG-ungeimpften Kindern. Zwei randomisierte Studien aus Indien, die beide nach Durchführung der Überprüfung veröffentlicht wurden, fanden keine Wirkung von BCG bei der Geburt auf die Sterblichkeit von Neugeborenen. Sowohl in Indien als auch in Guinea-Bissau wurden alle Studien mit Kindern mit niedrigem Geburtsgewicht (LBW) durchgeführt, und der primäre Endpunkt war die Neugeborenensterblichkeit. In Guinea-Bissau wurde BCG-Dänemark in allen Studien verwendet, während BCG-Russland in den Studien aus Indien verwendet wurde. Der BCG-Stamm wurde als möglicher Grund für die Diskrepanz zwischen den Studien in Indien und den Studien in Guinea-Bissau vorgeschlagen.

Daher kann eine frühe BCG-Impfung wichtig sein, nicht nur für den Schutz vor Tuberkulose, sondern auch für die Auswirkungen auf das Überleben.

Hypothese:

Die Erhöhung der Verfügbarkeit von BCG und die Impfung von Kindern beim ersten Kontakt mit Gesundheitseinrichtungen können die frühe Säuglingssterblichkeit aufgrund anderer Ursachen als Unfälle um 25 % senken.

Methoden:

Diese Studie wird eine Cluster-randomisierte Studie zur erhöhten BCG-Verfügbarkeit in den 23 HFs in drei ländlichen Regionen (Oio, Biombo und Farim) in Guinea-Bissau sein. In der Hälfte der HF wird BCG gemäß der derzeitigen Praxis verabreicht (normalerweise einmal pro Woche, wenn eine ausreichende Anzahl von Kindern zur Impfung anwesend ist); In den verbleibenden HFs werden zusätzliche BCG-Impfstoffe bereitgestellt, um BCG jeden Tag verfügbar zu machen, und ein Fläschchen mit BCG wird geöffnet, wenn nur ein berechtigtes Kind anwesend ist. In Zusammenarbeit mit dem nationalen Impfprogramm werden die Forscher sicherstellen, dass sowohl im Kontroll- als auch im Interventionsarm der Studie derselbe Stamm von WHO-präqualifizierten BCG-Impfstoffen verwendet wird. Die Zentrenvergabe wird nach 12 Monaten überschrieben und die Aufnahme der Teilnehmer für weitere 12 Monate fortgeführt. Schwangerschaften, Geburten und Todesfälle werden auf zwei verschiedenen Überwachungsebenen überwacht:

Stufe 1 - Das ländliche Gesundheits- und demografische Überwachungssystem (HDSS) des Bandim Health Project (BHPs). Die BHP-Teams befragen Frauen im gebärfähigen Alter und Kinder unter 5 Jahren in zufällig ausgewählten Dorfclustern in allen Gesundheitsregionen im ganzen Land, darunter 40 Dorfcluster, die über die drei in dieser Studie enthaltenen Regionen verteilt sind. Durch dieses System ist es möglich, Schwangerschaften, Geburten, Impfungen und die Gesundheit von Kindern zu überwachen.

Stufe 2 – Verstärkte Überwachung durch das Gesundheitspersonal der Gemeinde. In allen Dörfern in Guinea-Bissau überwachen Gemeindegesundheitshelfer (CHWs) Geburten und Todesfälle durch ein nationales Überwachungssystem. Die CHWs melden aggregierte Daten zu Schwangerschaften, Anzahl der Geburten und Todesfälle bei Neugeborenen (in zwei Kategorien: 0-7 Tage, 8-28 Tage) in ihrem Aufnahmegebiet an das örtliche Gesundheitszentrum bei monatlichen Treffen. Diese Datenerhebung wird durch Überwachung und weitere Datenerhebung von BHP-Aufsehern verstärkt, die jeden Bereich des Gesundheitszentrums abdecken. Die CHWs erhalten alle 1-2 Monate Besuch von einem Vorgesetzten.

Alle Kinder, die während der Schwangerschaft bei Oio, Biombo oder Farim registriert sind, treten 1 Tag nach der Geburt in die Studienkohorte ein. Eine Schwangerschaft kann in mehr als einem Dorf registriert werden, aber das Kind wird nur dann an der Studie teilnehmen, wenn die Mutter im Dorf oder in der nahe gelegenen Gesundheitseinrichtung entbunden hat und dann in das Dorf entlassen wurde, in dem die Schwangerschaft registriert wurde.

Bei allen registrierten Todesfällen besucht ein speziell ausgebildeter Außendienstmitarbeiter den Haushalt des verstorbenen Kindes, um eine mündliche Autopsie durchzuführen.

Vor Studienbeginn werden alle 23 HFs in den drei Regionen von einem Team des BHP besucht. Während dieser Besuche wird eine Auffrischungsschulung zur Impftechnik und Beurteilung der Lymphdrüsen durchgeführt. Die Schulung umfasst allgemeine Informationen zum BCG-Impfstoff, Informationen zur Rekonstitution und Haltbarkeit der Impfstoffe, zur Überprüfung, ob die Fläschchen nicht durch Hitze beschädigt wurden, und Informationen zu unerwünschten Ereignissen. Während der Studie werden die HFs regelmäßig von einer Krankenschwester von BHP besucht, die die Impfsitzungen hinsichtlich der Impftechnik, der Aufmerksamkeit auf die Registrierung unerwünschter Ereignisse, des verwendeten Impfstamms, der Registrierung der Kühlkette und des Stands der Impfstoffvorräte beobachtet und überwacht.

Statistische Analysen:

Das primäre Ergebnis wird die nicht unfallbedingte Sterblichkeitsrate zwischen 1 Tag nach der Geburt und 42 Tagen nach der Geburt sein, wenn andere Impfstoffe vorgesehen sind. Während der zweijährigen Studiendauer sollen 22.800 Säuglinge in die Studie aufgenommen werden. Bei einer Baseline-Sterblichkeit von 2,5 % (die je nach HF zwischen 1,5 und 3,5 % variiert) sollte diese Stichprobengröße zu einer Aussagekraft von 88 % führen, um einen Effekt nachzuweisen, wenn angenommen wird, dass die wahre Sterblichkeitsreduktion 25 % beträgt (Leistungssimulationen basierend auf einer logistischen Regression mit Generalized Estimating Equation (GEE)-basierte Korrektur für Dorfcluster). Sekundäre Ergebnisse sind nicht unfallbedingte Krankenhauseinweisungen, nicht unfallbedingte Neugeborenensterblichkeit und die Kosteneffizienz der Bereitstellung von BCG beim ersten Kontakt mit der Gesundheitseinrichtung. Die Auswirkung der Bereitstellung von BCG beim ersten HF-Kontakt wird in logistischen Regressionsmodellen mit GEE-basierter Korrektur für Dorfcluster analysiert.