M1-c6v1联合SHR-1210和阿帕替尼治疗HCC患者的IIT研究

纳入标准：

1. 18-65岁，男女不限。
2. 符合临床诊断标准，经组织学或细胞学证实为肝细胞癌
3. 预期寿命至少3个月。
4. 患者未接受任何针对 HCC 的全身治疗。
5. 对于晚期肝细胞癌患者，肝功能状态Child-Pugh A级或B级（评分<=7）。

6. HCC分期根据肝癌诊疗标准（2019年版，国家卫健委，P.R.A）进行评估

   • a：无论肿瘤情况如何，均有血管侵犯，无肝外转移； Child-Pugh A/B；PS 0~2。
   • b：有肝外转移，无论肿瘤情况和血管侵犯； Child-Pugh A/B；PS 0~2，不适合手术和/或局部治疗。
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 至 2。
8. 患者必须有至少 1 个使用 RECIST v1.1 标准可测量的病灶（螺旋 CT 扫描病灶的长径大于或等于 10 毫米或肿大淋巴结的短径大于或等于 15毫米）。

9. 患者必须具有足够的器官功能（入组前 14 天内没有输血、没有生长因子或血液成分支持），具体取决于：

   ① 血液系统：血红蛋白≥9g/dL；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板计数≥75×109/L。

   ②肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤2倍正常值上限（ULN）；谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤5×正常值上限（ULN），血清白蛋白≥28g/L；碱性磷酸酶（ALP）≤5×ULN；

   ③肾功能：计算的肌酐清除率（CrCl）>50mL/min（将使用Cockcroft-Gault公式计算CrCl）；肌酐 (Cr) ≤ 1.5×ULN；尿蛋白<2+或基线尿蛋白≥2+且24h尿蛋白量≤1g。

   ④ 凝血功能：国际标准化比值（INR）或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN

10. 生殖受试者（男性和女性）必须同意在最后一次用药后至少 180 天内与其伴侣一起使用有效的节育措施。
11. 自愿参加临床研究；完全理解并能够签署知情同意书（ICF）；愿意并有能力完成所有审判程序。

排除标准：

1. 患者之前不得接受过 SHR-1210 或任何其他 PD-L1 或 PD-1 拮抗剂或任何其他溶瘤病毒的治疗，并且不得参加肝细胞癌患者全身治疗后阿帕替尼的 III 期研究.
2. 患有任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史的患者，包括但不限于：肝炎、肺炎、葡萄膜炎、结肠炎（炎症性肠病）、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症，但患有白癜风或解决儿童哮喘/过敏症。 还应排除需要间歇使用支气管扩张剂或其他医疗干预的哮喘。
3. 需要使用免疫抑制药物或免疫抑制剂量的全身性或可吸收局部皮质类固醇的并发医疗状况。 研究药物给药前 2 周内禁止服用 > 10 mg/天泼尼松或等效剂量。 注意：允许用于预防静脉造影剂过敏的皮质类固醇。
4. 已知对 SHR-1210 制剂或 M1-c6v1（甘露醇、人白蛋白、海藻糖）的任何成分过敏的历史。
5. 具有临床症状（包括脑水肿、类固醇需求或进行性疾病）的活动性中枢神经系统 (CNS) 转移。 先前接受过治疗的脑转移或脑膜转移的受试者必须临床稳定（相隔至少 4 周的磁共振成像 [MRI] 未显示新转移或扩大转移的证据）并且已停止免疫抑制剂量的全身性类固醇（> 10 毫克/天）泼尼松或同等药物）至少 2 周，然后再服用研究药物。
6. 其他恶性肿瘤患者（已治愈的皮肤基底细胞癌、宫颈癌除外）。
7. 具有临床意义的心脑血管疾病，包括但不限于入组前6个月内的严重急性心肌梗死、不稳定或严重的心绞痛，或冠状动脉搭桥手术、充血性心力衰竭（纽约心脏协会（NYHA）分级> 2）、心室需要医疗干预的心律失常，左心室射血分数（LVEF）<50%。
8. 高血压且经抗高血压药物治疗后不能控制在正常水平（3个月内）：收缩压>140mmHg，舒张压>90mmHg。
9. 凝血异常（PT>16s、APTT>43s、TT>21s、Fbg<2g/L），有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗。
10. 研究药物给药前 4 周内（或 5 个药物半衰期，以较长者计算）既往全身化疗、放疗、免疫治疗、激素治疗、手术或靶向治疗，或任何未解决的 AE > 不良事件通用术语标准（ CTCAE) 1 级（除了任何稳定的慢性毒性，预计不会解决）。
11. 有腹水或胸腔积液临床症状的患者，需要进行治疗性穿刺引流。
12. 既往3个月内消化道出血史或有明显消化道出血倾向，如：食管静脉曲张、局部活动性溃疡病灶、胃溃疡及十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、门静脉高压症等消化道疾病或有出血风险的肿瘤切除等.
13. 患有或既往有严重出血（3 个月内出血 > 30 毫升）、12 个月内血栓栓塞事件（包括中风事件和/或短暂性脑缺血发作）的咯血（4 周内 > 5 毫升）的患者。
14. 在筛选访问期间或在第一个计划给药日发生活动性感染或不明原因的发热 > 38.5°C（根据研究者的判断，可能会招募患有肿瘤发热的受试者）。
15. 既往或当前肺纤维化病史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物性肺炎、肺功能严重受损等客观证据。
16. 免疫缺陷病史包括人类免疫缺陷病毒（HIV）血清阳性，或其他获得性或先天性免疫缺陷病，或活动性肝炎（转氨酶不符合纳入，乙型肝炎病毒（HBV）DNA≥10⁴/ml或丙型肝炎病毒（ HCV）RNA≥103个/ml或更高）； HBV DNA<2000 IU/ml(<104/ml)的慢性乙型肝炎病毒携带者，必须在整个研究过程中接受抗病毒治疗。
17. 参加过其他临床试验，或4周内完成其他临床试验。
18. 研究期间可能接受其他抗肿瘤全身化疗的患者。
19. 发生骨转移的患者，接受过姑息性放疗（放疗面积>骨髓面积的5%）。
20. 可能在研究期间接种疫苗的患者，或之前在 4 周内接种过疫苗的患者。
21. 精神障碍史，或滥用精神药物史。
22. 研究者认为可能会影响受试者的权利、安全、福利或签署知情同意书、合作和参与研究的能力或会干扰结果解释的任何其他医疗、精神或社会状况.