Estudo IIT de M1-c6v1 combinado com SHR-1210 e apatinibe em pacientes com CHC

Critério de inclusão:

1. De 18 a 65 anos, ambos os sexos.
2. Para ser confirmado para atender ao padrão de diagnóstico clínico, confirmado histologicamente ou citologicamente com carcinoma hepatocelular
3. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
4. Os pacientes não receberam nenhuma terapia sistêmica para HCC.
5. Para pacientes com carcinoma hepatocelular avançado, status da função hepática Child-Pugh Classe A ou B (escore <=7).

6. O estadiamento do CHC é avaliado de acordo com critérios diagnósticos e terapêuticos para câncer de fígado (Edição de 2019, Comissão Nacional de Saúde, P.R.A)

   • a: com invasão vascular e sem metástase extra-hepática, qualquer que seja a condição tumoral; Child-Pugh A/B;PS 0~2.
   • b: com metástase extra-hepática, independente da condição tumoral e invasão vascular; Child-Pugh A/B；PS 0~2, não elegível para terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais.
7. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 2.
8. Os pacientes devem ter pelo menos 1 lesão mensurável usando os critérios RECIST v1.1 (o diâmetro maior da lesão na tomografia computadorizada espiral era maior ou igual a 10 mm ou o diâmetro curto do linfonodo aumentado era maior ou igual a 15 milímetros).

9. Os pacientes devem ter função de órgão adequada (sem transfusão de sangue, sem fator de crescimento ou suporte de componentes sanguíneos dentro de 14 dias antes da inscrição), conforme determinado por:

   ① Sistema sanguíneo: Hemoglobina ≥ 9 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L; Contagem de plaquetas ≥ 75×109/L.

   ② Função hepática: bilirrubina total sérica (TBIL)≤2 vezes o limite superior do normal (LSN); Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato aminotransferase (AST) ≤5×limite superior do normal (ULN), Albumina sérica ≥ 28 g/L; Fosfatase alcalina (ALP) ≤5×ULN;

   ③ Função renal: Clearance de creatinina calculado (CrCl) > 50 mL/min (será utilizada a fórmula de Cockcroft-Gault para calcular o CrCl); Creatinina (Cr) ≤ 1,5×LSN; Proteína na urina <2+ ou linha de base da proteína na urina ≥ 2+ e quantidade de proteína na urina de 24h ≤ 1g.

   ④ Função de coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN

10. Indivíduos reprodutivos (homens e mulheres) devem concordar em usar medidas eficazes de controle de natalidade com seus parceiros por pelo menos 180 dias após a última medicação.
11. Voluntário para participar de pesquisas clínicas; entender completamente e ser capaz de assinar o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE); dispostos a seguir e ter a capacidade de concluir todos os procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Os pacientes não devem ter feito tratamento prévio com SHR-1210 ou qualquer outro antagonista de PD-L1 ou PD-1 ou qualquer outro vírus oncolítico e não devem ter sido incluídos no estudo de fase III de apatinibe após terapia sistêmica em pacientes com carcinoma hepatocelular .
2. Pacientes com qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune, incluindo, entre outros: hepatite, pneumonite, uveíte, colite (doença inflamatória intestinal), hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo e hipotireoidismo, exceto para indivíduos com vitiligo ou resolução da asma/atopia infantil. Asma que requer uso intermitente de broncodilatadores ou outra intervenção médica também deve ser excluída.
3. Condição médica concomitante que requer o uso de medicamentos imunossupressores ou doses imunossupressoras de corticosteroides tópicos absorvíveis ou sistêmicos. Doses > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente são proibidas dentro de 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo. Nota: os corticosteróides utilizados para fins de profilaxia alérgica a contraste IV são permitidos.
4. História conhecida de hipersensibilidade a qualquer componente da formulação SHR-1210 ou M1-c6v1 (manitol, albumina humana, trealose).
5. Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) com sintomas clínicos (incluindo edema cerebral, necessidade de esteroides ou doença progressiva). Indivíduos com metástases cerebrais ou meníngeas que foram previamente tratados devem estar clinicamente estáveis ​​(ressonância magnética [MRI] com pelo menos 4 semanas de intervalo não mostram evidência de metástases novas ou crescentes) e descontinuaram doses imunossupressoras de esteroides sistêmicos (> 10 mg/dia prednisona ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.
6. Pacientes com outro tumor maligno (exceto carcinoma basocelular cutâneo curado e carcinoma cervical).
7. Doenças cardiovasculares e cerebrovasculares clinicamente significativas, incluindo, entre outras, infarto agudo do miocárdio grave dentro de 6 meses antes da inscrição, angina instável ou grave ou cirurgia de revascularização do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (classe da New York Heart Association (NYHA) > 2), ventricular arritmia que requer intervenção médica, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%.
8. Hipertensão e incapaz de ser controlada dentro do nível normal após tratamento com agentes anti-hipertensivos (dentro de 3 meses): pressão arterial sistólica > 140 mmHg, pressão arterial diastólica > 90 mmHg.
9. Anormalidades de coagulação (PT>16s、APTT>43s、TT>21s、Fbg<2g/L), com tendência a sangramento ou em terapia trombolítica ou anticoagulante.
10. Quimioterapia sistêmica prévia, radioterapia, imunoterapia, terapia hormonal, cirurgia ou terapia alvo dentro de 4 semanas (ou 5 meia-vida do medicamento, calcule quanto mais tempo) antes da administração do medicamento em estudo ou quaisquer EAs não resolvidos > Critérios de terminologia comum para eventos adversos ( CTCAE) Grau 1 (com exceção de quaisquer toxicidades crônicas estáveis ​​cuja resolução não é esperada).
11. Pacientes com quadro clínico de ascite ou derrame pleural, necessitam de punção terapêutica e drenagem.
12. Histórico de sangramento digestivo prévio há menos de 3 meses ou tendência evidente a sangramento gastrointestinal, tais como: varizes esofágicas, lesões ulcerativas locais ativas, úlcera gástrica e úlcera duodenal, colite ulcerosa, doenças gastrointestinais como hipertensão portal ou ressecção de tumor com risco de sangramento, etc. .
13. Pacientes com ou com hemorragia grave anterior (sangramento > 30 ml em 3 meses), hemoptise (> 5 ml em 4 semanas) de eventos tromboembólicos em 12 meses (incluindo eventos de acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório).
14. Infecção ativa ou febre inexplicada > 38,5°C durante as visitas de triagem ou no primeiro dia agendado de dosagem (a critério do investigador, indivíduos com febre tumoral podem ser inscritos).
15. Evidência objetiva de história anterior ou atual de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonia relacionada a drogas, função pulmonar gravemente prejudicada, etc.
16. Histórico de imunodeficiência, incluindo soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou outra doença imunodeficiente adquirida ou congênita, ou hepatite ativa (transaminase não atende à inclusão, DNA do vírus da hepatite B (HBV) ≥10⁴ /ml ou vírus da hepatite C ( VHC) ARN≥103/ml ou superior); Os portadores crônicos do vírus da hepatite B com DNA do VHB <2.000 UI/ml (<104/ml) devem receber tratamento antiviral durante todo o estudo.
17. Participou de outros ensaios clínicos ou concluiu outros ensaios clínicos em 4 semanas.
18. Pacientes que podem receber outra quimioterapia sistêmica antitumoral durante o estudo.
19. Pacientes com metástase óssea receberam radioterapia paliativa (área de radioterapia > 5% da área medular).
20. Pacientes que podem receber vacinação durante o estudo ou receberam vacinação anterior em 4 semanas.
21. História de transtornos mentais ou história de abuso de drogas psicotrópicas.
22. Qualquer outra condição médica, psiquiátrica ou social considerada pelo investigador como provável que interfira nos direitos, segurança, bem-estar ou capacidade de assinar um consentimento informado, cooperar e participar do estudo ou interferir na interpretação dos resultados .