Étude IIT de M1-c6v1 combiné avec SHR-1210 et Apatinib chez des patients atteints de CHC

Critère d'intégration:

1. Âgé de 18 à 65 ans, des deux sexes.
2. À confirmer pour répondre à la norme de diagnostic clinique, confirmé histologiquement ou cytologiquement avec un carcinome hépatocellulaire
3. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
4. Les patients n'ont reçu aucune thérapie systémique contre le CHC.
5. Pour les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé, statut de la fonction hépatique Classe Child-Pugh A ou B (score <= 7).

6. La stadification du CHC est évaluée selon les Critères diagnostiques et thérapeutiques du cancer du foie (Edition 2019, Commission nationale de la santé, P.R.A)

   • a : avec envahissement vasculaire et sans métastase extrahépatique, quelle que soit l'état tumoral ; Child-Pugh A/B；PS 0~2.
   • b : avec métastase extrahépatique, quel que soit l'état tumoral et l'envahissement vasculaire ; Child-Pugh A/B；PS 0~2, non éligible aux thérapies chirurgicales et/ou locorégionales.
7. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
8. Les patients doivent avoir au moins 1 lésion mesurable à l'aide des critères RECIST v1.1 (le diamètre long de la lésion sur le scanner spiralé était supérieur ou égal à 10 mm ou le diamètre court du ganglion lymphatique élargi était supérieur ou égal à 15 mm).

9. Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate (sans transfusion sanguine, sans facteur de croissance ou support de composants sanguins dans les 14 jours précédant l'inscription) tel que déterminé par :

   ① Système sanguin : Hémoglobine ≥ 9 g/dL ; Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ; Numération plaquettaire ≥ 75×109/L.

   ② Fonction hépatique : Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤5 × limite supérieure de la normale (LSN), albumine sérique ≥ 28 g/L ; Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 5 × LSN ;

   ③ Fonction rénale : clairance de la créatinine calculée (CrCl) > 50 mL/min (la formule de Cockcroft-Gault sera utilisée pour calculer la CrCl) ; Créatinine (Cr) ≤ 1,5 × LSN ; Protéines urinaires <2+ ou Valeur de référence des protéines urinaires ≥ 2+ et quantité de protéines urinaires sur 24h ≤ 1g.

   ④ Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN

10. Les sujets reproducteurs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des mesures de contraception efficaces avec leurs partenaires pendant au moins 180 jours après le dernier médicament.
11. Volontaire pour participer à la recherche clinique; bien comprendre et être capable de signer le formulaire de consentement éclairé (ICF) ; disposé à suivre et avoir la capacité de terminer toutes les procédures d'essai.

Critère d'exclusion:

1. Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec SHR-1210 ou tout autre antagoniste PD-L1 ou PD-1 ou tout autre virus oncolytique, et ne doivent pas avoir été inclus dans l'étude de phase III sur l'apatinib après traitement systémique chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire .
2. Patients présentant une maladie auto-immune active ou des antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, les cas suivants : hépatite, pneumonite, uvéite, colite (maladie intestinale inflammatoire), hypophysite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie et hypothyroïdie, à l'exception des sujets atteints de vitiligo ou asthme/atopie infantile résolus. L'asthme nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'autres interventions médicales doit également être exclu.
3. Condition médicale concomitante nécessitant l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs ou de doses immunosuppressives de corticostéroïdes topiques systémiques ou absorbables. Les doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont interdites dans les 2 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude. Remarque : les corticostéroïdes utilisés à des fins de prophylaxie des allergies par contraste IV sont autorisés.
4. Antécédents connus d'hypersensibilité à l'un des composants de la formulation SHR-1210 ou M1-c6v1 (mannitol, albumine humaine, tréhalose).
5. Métastases actives du système nerveux central (SNC) avec symptômes cliniques (y compris œdème cérébral, besoin en stéroïdes ou maladie évolutive). Les sujets présentant des métastases cérébrales ou méningées qui ont été précédemment traités doivent être cliniquement stables (l'imagerie par résonance magnétique [IRM] à au moins 4 semaines d'intervalle ne montre pas de signes de métastases nouvelles ou en expansion) et avoir arrêté les doses immunosuppressives de stéroïdes systémiques (> 10 mg/jour prednisone ou équivalent) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
6. Patients atteints d'une autre tumeur maligne (à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau guéri et du carcinome du col de l'utérus).
7. Maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter, infarctus du myocarde aigu sévère dans les 6 mois précédant l'inscription, angor instable ou sévère, ou pontage aortocoronarien, insuffisance cardiaque congestive (classe > 2 de la New York Heart Association (NYHA), ventriculaire arythmie nécessitant une intervention médicale, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.
8. Hypertension et incapacité à être contrôlée à un niveau normal après traitement par des agents antihypertenseurs (dans les 3 mois) : pression artérielle systolique > 140 mmHg, pression artérielle diastolique > 90 mmHg.
9. Anomalies de la coagulation (PT>16s、APTT>43s、TT>21s、Fbg<2g/L), avec tendance hémorragique ou sous traitement thrombolytique ou anticoagulant.
10. Antécédents de chimiothérapie systémique, de radiothérapie, d'immunothérapie, d'hormonothérapie, de chirurgie ou de thérapie ciblée dans les 4 semaines (ou 5 demi-vie du médicament, calculez la plus longue) avant l'administration du médicament à l'étude, ou tout EI non résolu > Critères de terminologie communs pour les événements indésirables ( CTCAE) Grade 1 (à l'exception de toute toxicité chronique stable qui ne devrait pas disparaître).
11. Les patients présentant des symptômes cliniques d'ascite ou d'épanchement pleural ont besoin d'une ponction et d'un drainage thérapeutiques.
12. Antécédents de saignements du tube digestif dans les 3 mois ou tendance évidente aux saignements gastro-intestinaux, tels que : varices œsophagiennes, lésions ulcéreuses actives locales, ulcère gastrique et ulcère duodénal, colite ulcéreuse, maladies gastro-intestinales telles que l'hypertension portale ou la résection d'une tumeur avec risque de saignement, etc. .
13. Patients avec ou ayant déjà eu une hémorragie grave (saignement > 30 ml dans les 3 mois), une hémoptysie (> 5 ml dans les 4 semaines) ou des événements thromboemboliques dans les 12 mois (y compris les accidents vasculaires cérébraux et/ou les accidents ischémiques transitoires).
14. Infection active ou fièvre inexpliquée > 38,5 °C lors des visites de dépistage ou le premier jour programmé de l'administration (à la discrétion de l'investigateur, des sujets atteints de fièvre tumorale peuvent être recrutés).
15. Preuve objective d'antécédents antérieurs ou actuels de fibrose pulmonaire, de pneumonie interstitielle, de pneumoconiose, de pneumonite radique, de pneumonie liée à la drogue, de fonction pulmonaire gravement endommagée, etc.
16. Antécédents d'immunodéficience, y compris séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou une autre maladie d'immunodéficience acquise ou congénitale, ou hépatite active (la transaminase ne répond pas à l'inclusion, ADN du virus de l'hépatite B (VHB) ≥ 10⁴ / ml ou virus de l'hépatite C ( HCV) ARN≥103/ml ou plus); Les porteurs chroniques du virus de l'hépatite B dont l'ADN du VHB est <2000 UI / ml (<104 / ml) doivent recevoir un traitement antiviral tout au long de l'étude.
17. Participé à d'autres essais cliniques ou terminé d'autres essais cliniques dans les 4 semaines.
18. Patients susceptibles de recevoir une autre chimiothérapie systémique anti-tumorale au cours de l'étude.
19. Les patients qui ont des métastases osseuses ont reçu une radiothérapie palliative (zone de radiothérapie > 5 % de la zone médullaire).
20. Patients susceptibles d'être vaccinés pendant l'étude ou ayant déjà été vaccinés dans les 4 semaines.
21. Antécédents de troubles mentaux ou antécédents d'abus de drogues psychotropes.
22. Toute autre condition médicale, psychiatrique ou sociale jugée par l'investigateur comme étant susceptible d'interférer avec les droits, la sécurité, le bien-être ou la capacité d'un sujet à signer un consentement éclairé, à coopérer et à participer à l'étude ou interférerait avec l'interprétation des résultats .