复杂区域疼痛综合征中的疼痛

背景技术慢性疼痛是世界范围内的一项重大挑战，具有重要的临床、社会和经济意义。 复杂区域疼痛综合征 (CRPS) 是一种慢性疼痛病症，通常但不完全是因急性创伤或手术而发生。 除了感觉异常和自主神经紊乱、营养变化和运动功能受损外，其特征是与先前的创伤不成比例的疼痛。 报告表明 CRPS 的发生率为 26.2/100.000 年，男女比例为 3.5:1，诊断时的平均年龄为 52.7 岁。 这种情况很复杂，可能是多模式发病机制的结果，对日常功能和生活质量 (QoL) 有重大影响。 此外，很少有病例在发病后 12 个月内完全消退，对工作能力有很大影响，有些会发展为慢性疼痛和残疾。 因此，社会经济后果是巨大的，需要更加关注 CRPS 的诊断和治疗。 由于病情复杂，治疗难度大，包括物理治疗、教育、脊髓刺激（SCS）和药物治疗。 主要治疗涉及药物治疗，其中可能包括重要的副作用，例如疲劳、失眠、焦虑和体重增加，仅举几例。 无论如何，结果差异很大。 一种解释是疼痛的多模态性涉及周围神经、脊髓和高级脑中枢，受免疫细胞、中间神经元、下行通路、认知和心理社会因素的调节。 疼痛敏化的变化被认为是 CRPS 的驱动因素，并且是中枢神经系统中扭曲的体感信号传导的结果。 疼痛通常反映破坏性外周输入，作为一种重要的保护功能，然而，这个概念可能会被扭曲，以至于疼痛不再代表外周有害刺激，而是中枢神经系统的功能变化。 这些情况下的疼痛是自发产生的，可以由通常无害的刺激（异常性疼痛）引起，在对有害刺激（痛觉过敏）的反应中被放大和延长，并扩散到受伤部位以外（继发性痛觉过敏）。 测试一些潜在的机制提供了直接评估这些疼痛症状的方法，这些疼痛症状被认为是 CPRS 中的主要抱怨之一。 因此，已经提出一系列感觉变化，包括热和机械痛觉过敏和感觉减退。 一项研究发现，患有 CRPS 和外周神经损伤的患者会出现痛觉过敏以减弱压力，这已被其他人证实，这表明肌肉和骨骼等深部躯体结构的重要性。 另一项研究表明，在 CRPS 的急性期，热痛觉过敏和冷痛觉过敏都会发生热敏感性变化，并且随着 CRPS 的进展，热检测阈值也会发生变化。 此外，一项研究报告了内源性疼痛调节的变化，这意味着向易化转变，而其他研究则发现变化有限。 这些不同的结果以及与不同临床特征相关的异质机制使治疗显着复杂化，这可能只会影响一小部分患者。 确定是否可以识别和区分患者以促进治疗策略的最佳决策和效果至关重要。 该项目应用基于传统定量感官测试 (QST) 的心理物理学方法来量化 CRPS 患者的体感功能，以提供基于机制的诊断和治疗方法。 最近QST已被用于补充传统的神经学测试，在评估体感畸变时具有更高的精度和可靠性，其临床价值得到广泛认可。 然而，由于缺乏标准化和缺乏规范性数据，QST 在临床环境中的应用仍然很少。 当前的项目应用了在丹麦南部 Lillebaelt 医院脊柱中心开发的 QST 方法，专门为满足临床需求而设计，并将成为在丹麦临床实践中实施和标准化 QST 的新举措的一部分。 该方法可能在一系列不同的病理学中被证明是有价值的，例如头痛、纤维肌痛和糖尿病性神经病变。 此外，当前项目将与欧登塞大学医院南部疼痛中心合作，使用国家疼痛数据库将 QST 测量与功能测量和患者报告的抑郁、焦虑和睡眠结果结合起来。 QST 的调节、它们的相互作用和时程以及功能测量和 PRO 数据可能是诊断患者、监测和预测治疗成功的强大组合。 一种经常用作药物辅助疗法的疗法是经皮神经电刺激 (TENS)，它是一种廉价、无创且安全的疼痛治疗方法。 使用表面电极将电刺激传递到外周感觉神经，并且已被证明对集中性疼痛具有有益作用，显示干预后痛觉过敏正常化。 然而，由于需要更多高质量的研究，有益效果仍然存在争议。 此外，疼痛很复杂，取决于情境、社会、心理和生物因素，不一定归因于特定病理。 这些很少被同时考虑。 目前的项目将评估 TENS 在患者心理、功能和体感方面的效果，为现有文献增加有价值的信息。

当前项目的目标是三方面的； 1) 在临床实践中测试 CRPS 标准化定量感官测试的可行性和有效性，2) 评估致敏变化，以及 3) 评估经皮神经电刺激 (TENS) 的有效性并确定受益最大的亚组。

研究人员假设定量感官测试在临床环境中是可行的，并将与功能测量和 PRO 数据相结合，成为诊断患者以及监测和预测治疗成功的有价值的工具。

试验设计 该项目将利用定量方法和强大的随机对照研究设计。 该项目将由两部分组成； 1) 与健康对照相比，CRPS 患者的评估，以及方法的验证。 参与者将在使用 QST（机械刺激、疼痛阈值、冷/热敏感性）治疗之前的基线进行评估，作为结果测量，以确定 CRPS 患者与规范数据相比的体感特征。 2) 与常规治疗相比，TENS 治疗的评估。 患者将被随机分配到 TENS 干预组 (TENS) 或照常治疗组 (MED)，并将在基线、重新测试 TENS 前、干预后和干预后 3 个月进行评估。 结果包括 QST 和患者报告的结果（疼痛、生活质量、抑郁、焦虑、睡眠、上午）。 计划对数据进行后续分析，以评估其预测 TENS 治疗结果的能力。

招募和样本量 患者将从丹麦南部大学医院西南日德兰医院 (SVS) 的 CRPS 和神经性疼痛诊所招募。 该诊所是丹麦南部地区的一家专门的 CRPS 诊所。 将在 SVS 的工作人员和合作伙伴、亲戚或朋友中招募健康对照。

计划的试验参与者人数是基于假定 TENS 治疗优于对照组。 估计显着性水平为 0.05 的双样本均值检验的样本量，假设 NRS 疼痛强度评分中的共同标准偏差 (SD) 为 2，表明对于意向治疗 (ITT) 人群，34 个人需要获得至少 80% 的功效才能在 NRS 疼痛评分中建立 2 的最小临床显着差异 (MCSD)。 MCSD 和共同标准差是基于以前对类似患者组和干预措施的发现。 预计退出率为 20%，项目共计 46 人，每组 23 人。

分配 所有患者都将在基线时进行评估，并将他们的 QST 数据与一组健康对照（第 1 部分）进行比较。 随后，在第 2 部分中，患者将通过计算机生成的块随机化以 1:1 的分配比例随机分配，在 TENS 组或 MED 组中使用随机块大小 2、4 和 6。 随机化限制不会被披露，序列将由外部方执行。

干预十。 传统的 TENS 将使用放置在相关肢体上的两个电极和以下刺激参数进行；频率为 100 赫兹，脉冲持续时间为 50-100 毫秒，强度逐渐增加，直到患者感到强烈、可忍受且无痛感。 根据患者反馈逐渐增加强度。 患者将收到有关如何在家中使用 TENS 设备的指南，并将在 30 天内根据需要自行管理 TENS。 患者每天要在纸上填写预定义的时间表以监测剂量（见附录）。

照常治疗。 包括药物治疗，由 CRPS 诊所的专科医生（Carsten Kock-Jensen，医学博士）开具处方，并将使用患者的医疗记录进行监测。

统计方法 为了评估连续结果的经验分布，将对学生化残差进行目视检查，以评估正态性假设是否合理。 将根据基线人口统计学和预后指标检查治疗组的可比性。 意向治疗 (ITT) 分析将用于所有分配的患者，混合效应模型将用于连续结果测量以确定 TENS 治疗从基线到治疗后和随访的效果 [组间因素：TENS vs MED，组内因素：时间]。 该模型将使用稳健的估计方法来解释异常值。 最后，在数据缺失的情况下将使用多重插补方法。 所有 p 值 < 0.05 都将被视为具有统计学意义。

伦理和意义 该项目将由丹麦南部卫生研究伦理区域委员会批准，并将根据赫尔辛基宣言进行。

定量疼痛测量和 PRO 数据的结合可能是诊断患者以及监测和预测治疗成功的有力组合。 它可能有潜力为患者提供基于机制的个性化疼痛治疗，并阐明 TENS 的范围和对哪些人有益。 由于显着缓解疼痛，这可能会提高功能能力和生活质量。 这可能会对患者的生活产生重大影响，并产生重大的社会经济后果。