Pijn bij complex regionaal pijnsyndroom

ACHTERGROND Chronische pijn vormt wereldwijd een grote uitdaging, met significante klinische, sociale en economische implicaties. Complex regionaal pijnsyndroom (CRPS) is een chronische pijnaandoening die gewoonlijk, maar niet uitsluitend, ontstaat als reactie op een acuut trauma of een operatie. Het wordt gekenmerkt door pijn die niet in verhouding staat tot het voorgaande trauma, naast sensorische afwijkingen en autonome stoornissen, trofische veranderingen en verminderde motorische functie. Uit rapporten blijkt dat de incidentie van CRPS 26,2/100.000 is levensjaren, met een 3,5:1 verhouding tussen vrouwen en mannen, en met een gemiddelde leeftijd bij diagnose 52,7 jaar. De aandoening is complex en is waarschijnlijk het resultaat van multimodale pathogenese, die een grote impact heeft op het dagelijks functioneren en de kwaliteit van leven (QoL). Bovendien verdwijnen weinig gevallen volledig binnen 12 maanden na aanvang, heeft het een grote invloed op het werkvermogen en sommige ontwikkelen chronische pijn en invaliditeit. De sociaal-economische gevolgen zijn dan ook substantieel en meer aandacht voor CRPS-diagnose en -behandeling is nodig. Vanwege de complexiteit van de aandoening is de behandeling moeilijk en omvat fysiotherapie, onderwijs, ruggenmergstimulatie (SCS) en medische behandeling. Primaire behandeling omvat medische behandeling die belangrijke nadelige effecten kan omvatten, zoals vermoeidheid, slapeloosheid, angst en gewichtstoename, om er maar een paar te noemen. Hoe dan ook, de resultaten variëren aanzienlijk. Een verklaring is de multimodaliteit van pijn waarbij zowel perifere zenuwen, het ruggenmerg als hogere hersencentra betrokken zijn, gemoduleerd door immuuncellen, interneuronen, dalende paden, cognitieve en psychosociale factoren. Er is voorgesteld dat veranderingen in pijnsensibilisatie een drijvende factor zijn bij CRPS en het resultaat zijn van verstoorde somatosensorische signalering in het centrale zenuwstelsel. Pijn weerspiegelt normaal gesproken schadelijke perifere input en werkt als een belangrijke beschermende functie. Dit concept kan echter worden vervormd, zodat pijn niet langer perifere schadelijke stimuli vertegenwoordigt, maar eerder functionele veranderingen van het centrale zenuwstelsel. De pijn in deze situaties ontstaat spontaan, kan worden opgewekt door normaal gesproken onschadelijke prikkels (allodynie), wordt overdreven en verlengd als reactie op schadelijke prikkels (hyperalgesie) en verspreidt zich voorbij de plaats van de verwonding (secundaire hyperalgesie). Door enkele van de onderliggende mechanismen te testen, kunnen deze pijnsymptomen, waarvan wordt gesuggereerd dat ze tot de primaire klachten bij CPRS behoren, direct worden geëvalueerd. Dienovereenkomstig is een reeks sensorische veranderingen gesuggereerd, waaronder thermische en mechanische hyperalgesie en hypesthesie. Een studie vond hyperalgesie tot botte druk bij patiënten met CRPS en met perifere zenuwbeschadiging, wat door anderen is bevestigd, wat duidt op het belang van diepe somatische structuren zoals spieren en botten. Een andere studie toonde veranderingen in thermische gevoeligheid met hyperalgesie door zowel hitte als koude in de acute fase van CRPS en een modulatie van thermische detectiedrempels naarmate de CRPS vorderde. Bovendien rapporteerde een studie veranderingen in endogene pijnmodulatie, wat een verschuiving naar facilitatie impliceert, terwijl andere een beperkte verandering vonden. Deze differentiële resultaten naast heterogene mechanismen geassocieerd met diverse klinische kenmerken bemoeilijken de behandeling aanzienlijk, wat mogelijk slechts een klein deel van de patiënten treft. Het is cruciaal om vast te stellen of patiënten kunnen worden geïdentificeerd en onderscheiden om optimale beslissingen en effecten van behandelstrategieën mogelijk te maken. Dit project past een psychofysische methode toe, gebaseerd op conventionele kwantitatieve sensorische tests (QST), om de somatosensorische functie bij CRPS-patiënten te kwantificeren, om een ​​op mechanismen gebaseerde benadering van diagnose en behandeling te bieden. Onlangs is QST gebruikt als aanvulling op traditionele neurologische tests, met grotere precisie en betrouwbaarheid bij het beoordelen van somatosensorische afwijkingen en de klinische waarde ervan wordt algemeen erkend. Desalniettemin blijft de toepassing van QST in klinische settings schaars vanwege een gebrek aan standaardisatie en een gebrek aan normatieve gegevens. Het huidige project past de QST-methodologie toe die is ontwikkeld in het Spine-centrum van Zuid-Denemarken, het Lillebaelt-ziekenhuis, specifiek ontworpen om aan klinische eisen te voldoen en zal deel uitmaken van een nieuw initiatief om QST te implementeren en te standaardiseren in de klinische praktijk in Denemarken. De methodologie kan waardevol zijn bij een reeks verschillende pathologieën, zoals hoofdpijn, fibromyalgie en diabetische neuropathie. Bovendien zal het huidige project QST-meting combineren met functionele metingen en door patiënten gerapporteerde resultaten over depressie, angst en slaap met behulp van een nationale database over pijn in samenwerking met Pain Center South, University Hospital Odense. De modulatie van QST, hun interactie en tijdsverloop samen met functionele metingen en PRO-gegevens kunnen een krachtige combinatie zijn voor de diagnose van patiënten, monitoring en voorspelling van therapiesucces. Een therapie die vaak wordt gebruikt als aanvulling op medicatie is transcutane elektrische zenuwstimulatie (TENS), een goedkope, niet-invasieve en veilige behandeling van pijn. Elektrische stimulatie wordt geleverd aan perifere sensorische zenuwen met behulp van oppervlakte-elektroden en het is aangetoond dat het een gunstig effect heeft op gecentraliseerde pijn, wat wijst op genormaliseerde hyperalgesie na interventie. Desalniettemin blijven de gunstige effecten controversieel omdat er meer hoogwaardige onderzoeken nodig zijn. Bovendien is pijn complex en afhankelijk van contextuele, sociale, psychologische en biologische factoren die niet noodzakelijkerwijs aan een specifieke pathologie worden toegeschreven. Deze worden zelden gelijktijdig beschouwd. Het huidige project zal het effect van TENS evalueren, met betrekking tot het psychologische, functionele en somatosensorische profiel van de patiënt, en waardevolle informatie toevoegen aan de bestaande literatuur.

Het doel van het huidige project is drieledig; 1) om de haalbaarheid en validiteit van gestandaardiseerde kwantitatieve sensorische testen voor CRPS in de klinische praktijk te testen, 2) om veranderingen in sensibilisatie te evalueren en 3) om de effectiviteit van transcutane elektrische zenuwstimulatie (TENS) te evalueren en subgroepen te identificeren die het meeste baat hebben.

De onderzoekers veronderstellen dat kwantitatief sensorisch testen haalbaar is in een klinische setting en in combinatie met functionele metingen en PRO-gegevens een waardevol hulpmiddel zal zijn voor de diagnose van patiënten en voor het monitoren en voorspellen van therapiesucces.

PROEFOPZET Het project zal gebruik maken van kwantitatieve methoden en sterk gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeksontwerpen. Het project zal uit twee delen bestaan; 1) Evaluatie van CRPS-patiënt vergeleken met gezonde controles, en validatie van methode. Deelnemers worden bij baseline voorafgaand aan de behandeling beoordeeld met QST (mechanische stimulatie, pijndrempels, koude/warmtegevoeligheid) als uitkomstmaat om somatosensorische profielen van CRPS-patiënten te identificeren in vergelijking met normatieve gegevens. 2) Evaluatie van de behandeling met TENS in vergelijking met de gebruikelijke behandeling. Patiënten worden willekeurig toegewezen aan een TENS-interventiegroep (TENS) of een behandeling zoals gewoonlijk (MED) en worden beoordeeld bij aanvang, hertest vóór TENS, na de interventie en 3 maanden na de interventie. Uitkomsten omvatten QST en door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (pijn, kwaliteit van leven, depressie, angst, slaap, a.m.). Latere analyse van gegevens is gepland om het vermogen om therapeutische resultaten van TENS te voorspellen te evalueren.

REKRUTERING EN STEEKPROEFGROOTTE Patiënten zullen worden gerekruteerd uit de kliniek voor CRPS en neuropathische pijn, Ziekenhuis van Zuidwest-Jutland, (SVS), Universitair Ziekenhuis van Zuid-Denemarken. De kliniek functioneert als een gespecialiseerde CRPS-kliniek in de regio Zuid-Denemarken. Gezonde controles worden geworven onder medewerkers van SVS en partners, familieleden of vrienden.

Het geplande aantal proefdeelnemers is gebaseerd op de veronderstelde superioriteit van TENS-behandeling ten opzichte van controle. Het schatten van de steekproefomvang voor een gemiddelde test met twee steekproeven met een significantieniveau van 0,05, uitgaande van een gemeenschappelijke standaarddeviatie (SD) van 2 in NRS-pijnintensiteitsscores, geeft aan dat voor de intention-to-treat (ITT)-populatie, 34 personen is vereist om een ​​power van ten minste 80% te verkrijgen om een ​​minimaal klinisch significant verschil (MCSD) van 2 in NRS-pijnscores vast te stellen. De MCSD en gemeenschappelijke standaarddeviatie is gebaseerd op eerdere bevindingen met een vergelijkbare patiëntengroep en interventie. Met een verwacht uitvalpercentage van 20% zullen in totaal 46 personen in het project worden opgenomen, 23 in elke groep.

TOEWIJZING Alle patiënten zullen bij baseline worden geëvalueerd en hun QST-gegevens zullen worden vergeleken met een groep gezonde controles (deel 1). Vervolgens worden in deel 2 patiënten gerandomiseerd met een door de computer gegenereerde blokrandomisatie met een toewijzingsverhouding van 1:1 met behulp van willekeurige blokgroottes van 2, 4 en 6 in groep TENS of groep MED. De randomisatiebeperkingen worden niet bekendgemaakt en de volgorde wordt uitgevoerd door een externe partij.

INTERVENTIES TIENTALLEN. Conventionele TENS wordt uitgevoerd met behulp van twee elektroden die op de aangedane extremiteit worden geplaatst en met de volgende stimulatieparameters; een frequentie van 100 Hz, pulsduur 50-100 ms, en met een geleidelijk toenemende intensiteit totdat de patiënt een sterk, draaglijk en niet-pijnlijk gevoel voelt. De intensiteit wordt stapsgewijs verhoogd op basis van feedback van de patiënt. Patiënten krijgen richtlijnen voor het gebruik van het TENS-apparaat thuis en zullen gedurende een periode van 30 dagen zelf TENS toedienen als dat nodig is. Patiënten moeten elke dag een vooraf gedefinieerd schema op papier invullen om de dosis te controleren (zie bijlage).

Behandeling zoals gewoonlijk. Bestaat uit een medicamenteuze behandeling, voorgeschreven door een gespecialiseerde arts (Carsten Kock-Jensen, MD) van de CRPS-kliniek en wordt gecontroleerd aan de hand van de medische gegevens van de patiënt.

STATISTISCHE METHODEN Om de empirische verdelingen van de continue uitkomsten te evalueren, zal visuele inspectie van de bestudeerde residuen worden toegepast om te evalueren of de aanname van normaliteit redelijk is. De behandelingsgroepen zullen worden onderzocht op vergelijkbaarheid op basis van demografische en prognostische basismetingen. Er zal een Intention-To-Treat (ITT)-analyse worden gebruikt voor alle toegewezen patiënten en er zal een mixed-effects-model worden gebruikt op de continue uitkomstmaten om de effecten van TENS-behandeling te bepalen vanaf baseline tot nabehandeling en follow-ups [Between groups factor : TENS vs MED, binnen groepsfactor: tijd]. Het model zal robuuste schattingsmethoden gebruiken om rekening te houden met uitschieters. Ten slotte zal een meervoudige imputatiebenadering worden gebruikt in het geval van ontbrekende gegevens. Alle p-waarden < 0,05 worden als statistisch significant beschouwd.

ETHIEK EN BETEKENIS Het project moet worden goedgekeurd door de Regionale Commissie voor Gezondheidsonderzoeksethiek voor Zuid-Denemarken en zal worden uitgevoerd volgens de verklaring van Helsinki.

De combinatie van kwantitatieve pijnmetingen en PRO-data zou een krachtige combinatie kunnen zijn voor de diagnose van patiënten en het monitoren en voorspellen van therapiesucces. Het zou het potentieel kunnen hebben om patiënten geïndividualiseerde, op mechanismen gebaseerde pijntherapie te bieden en te verduidelijken in welke mate en voor wie TENS gunstig is. Dit kan resulteren in een verhoogde functionele capaciteit en kwaliteit van leven als gevolg van significante pijnverlichting. Dit kan een aanzienlijke impact hebben op het leven van patiënten en ook aanzienlijke sociaaleconomische gevolgen hebben.