Schmerzen beim komplexen regionalen Schmerzsyndrom

HINTERGRUND Chronische Schmerzen stellen weltweit eine große Herausforderung dar, mit erheblichen klinischen, sozialen und wirtschaftlichen Auswirkungen. Das komplexe regionale Schmerzsyndrom (CRPS) ist ein chronischer Schmerzzustand, der sich normalerweise, aber nicht ausschließlich, als Reaktion auf ein akutes Trauma oder eine Operation entwickelt. Es ist gekennzeichnet durch Schmerzen, die in keinem Verhältnis zum vorangegangenen Trauma stehen, zusätzlich zu sensorischen Anomalien und autonomen Störungen, trophischen Veränderungen und eingeschränkter Motorik. Berichte weisen darauf hin, dass die Inzidenz von CRPS 26,2/100.000 beträgt Lebensjahren, mit einem Frauen-Männer-Verhältnis von 3,5:1 und einem mittleren Alter bei Diagnose von 52,7 Jahren. Der Zustand ist komplex und wahrscheinlich das Ergebnis einer multimodalen Pathogenese, die einen signifikanten Einfluss auf das tägliche Funktionieren und die Lebensqualität (QoL) hat. Darüber hinaus klingen wenige Fälle innerhalb von 12 Monaten nach Beginn vollständig ab, haben große Auswirkungen auf die Arbeitsfähigkeit und einige entwickeln chronische Schmerzen und Behinderungen. Die sozioökonomischen Folgen sind daher erheblich, und ein verstärkter Fokus auf CRPS-Diagnose und -Behandlung ist erforderlich. Aufgrund der Komplexität der Erkrankung ist die Behandlung schwierig und umfasst Physiotherapie, Aufklärung, Rückenmarkstimulation (SCS) und medizinische Behandlung. Die Primärbehandlung umfasst eine medizinische Behandlung, die schwerwiegende Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Angstzustände und Gewichtszunahme umfassen kann, um nur einige zu nennen. Unabhängig davon variieren die Ergebnisse erheblich. Eine Erklärung ist die Multimodalität des Schmerzes, der sowohl periphere Nerven, das Rückenmark als auch höhere Gehirnzentren betrifft und durch Immunzellen, Interneurone, absteigende Bahnen, kognitive und psychosoziale Faktoren moduliert wird. Veränderungen in der Schmerzsensibilisierung wurden als treibende Faktoren bei CRPS vorgeschlagen und sind das Ergebnis einer verzerrten somatosensorischen Signalübertragung im Zentralnervensystem. Schmerz spiegelt normalerweise schädigenden peripheren Input wider und fungiert als wichtige Schutzfunktion. Dieses Konzept kann jedoch verzerrt werden, so dass Schmerz nicht länger periphere schädliche Reize darstellt, sondern vielmehr funktionelle Veränderungen des zentralen Nervensystems. Der Schmerz in diesen Situationen entsteht spontan, kann durch normalerweise harmlose Stimuli (Allodynie) ausgelöst werden, wird als Reaktion auf schädliche Stimuli übertrieben und verlängert (Hyperalgesie) und breitet sich über die Verletzungsstelle hinaus aus (sekundäre Hyperalgesie). Das Testen einiger der zugrunde liegenden Mechanismen bietet die Möglichkeit, diese Schmerzsymptome direkt zu bewerten, von denen angenommen wird, dass sie zu den Hauptbeschwerden bei CPRS gehören. Dementsprechend wurde eine Reihe sensorischer Veränderungen vorgeschlagen, einschließlich thermischer und mechanischer Hyperalgesie und Hypästhesie. Eine Studie ergab, dass Hyperalgesie bei Patienten mit CRPS und mit Verletzungen peripherer Nerven zu stumpfem Druck führt, was von anderen bestätigt wurde, was auf eine Bedeutung tiefer somatischer Strukturen wie Muskeln und Knochen hindeutet. Eine weitere Studie zeigte Veränderungen der thermischen Empfindlichkeit sowohl bei Hitze- als auch bei Kälte-Hyperalgesie in der akuten Phase von CRPS und eine Modulation der thermischen Erkennungsschwellen mit fortschreitendem CRPS. Darüber hinaus berichtete eine Studie über Veränderungen der endogenen Schmerzmodulation, was auf eine Verschiebung hin zur Erleichterung hindeutet, während andere nur begrenzte Veränderungen feststellten. Diese unterschiedlichen Ergebnisse zusammen mit heterogenen Mechanismen, die mit verschiedenen klinischen Merkmalen verbunden sind, erschweren die Behandlung erheblich, was möglicherweise nur einen kleinen Teil der Patienten betrifft. Es ist entscheidend festzustellen, ob Patienten identifiziert und unterschieden werden können, um optimale Entscheidungen und Auswirkungen von Behandlungsstrategien zu erleichtern. Dieses Projekt wendet eine psychophysikalische Methode an, die auf konventionellen quantitativen sensorischen Tests (QST) basiert, um die somatosensorische Funktion bei CRPS-Patienten zu quantifizieren, um einen mechanismusbasierten Ansatz für Diagnose und Behandlung bereitzustellen. Vor kurzem wurde QST verwendet, um herkömmliche neurologische Tests mit größerer Präzision und Zuverlässigkeit bei der Beurteilung somatosensorischer Aberrationen zu ergänzen, und sein klinischer Wert ist allgemein anerkannt. Aufgrund fehlender Standardisierung und eines Mangels an normativen Daten ist die Anwendung von QST im klinischen Umfeld jedoch nach wie vor rar. Das aktuelle Projekt wendet die QST-Methodik an, die am Wirbelsäulenzentrum von Süddänemark, Lillebaelt Hospital, speziell entwickelt wurde, um die klinischen Anforderungen zu erfüllen, und wird Teil einer neuartigen Initiative zur Implementierung und Standardisierung von QST in der klinischen Praxis in Dänemark sein. Die Methodik könnte sich bei einer Reihe unterschiedlicher Pathologien wie Kopfschmerzen, Fibromyalgie und diabetischer Neuropathie als wertvoll erweisen. Darüber hinaus wird das aktuelle Projekt die QST-Messung mit funktionellen Messungen und von Patienten berichteten Ergebnissen zu Depressionen, Angstzuständen und Schlaf unter Verwendung einer nationalen Schmerzdatenbank in Zusammenarbeit mit dem Schmerzzentrum Süd des Universitätskrankenhauses Odense kombinieren. Die Modulation von QST, deren Interaktion und Zeitverlauf zusammen mit funktionellen Messungen und PRO-Daten könnte eine leistungsstarke Kombination für die Diagnose von Patienten, das Monitoring und die Vorhersage des Therapieerfolgs sein. Eine Therapie, die häufig als Ergänzung zu Medikamenten eingesetzt wird, ist die transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS), die eine kostengünstige, nicht-invasive und sichere Schmerzbehandlung darstellt. Die elektrische Stimulation wird über Oberflächenelektroden an periphere sensorische Nerven abgegeben und hat nachweislich eine positive Wirkung auf zentralisierte Schmerzen, was zu einer normalisierten Hyperalgesie nach dem Eingriff führt. Dennoch bleiben die vorteilhaften Wirkungen umstritten, da mehr qualitativ hochwertige Studien benötigt werden. Darüber hinaus ist Schmerz komplex und hängt von kontextuellen, sozialen, psychologischen und biologischen Faktoren ab, die nicht unbedingt einer bestimmten Pathologie zugeordnet werden müssen. Diese werden selten gleichzeitig berücksichtigt. Das aktuelle Projekt wird die Wirkung von TENS in Bezug auf das psychologische, funktionelle und somatosensorische Profil des Patienten bewerten und der vorhandenen Literatur wertvolle Informationen hinzufügen.

Das Ziel des aktuellen Projekts ist ein dreifaches; 1) um die Durchführbarkeit und Gültigkeit standardisierter quantitativer sensorischer Tests für CRPS in der klinischen Praxis zu testen, 2) um Veränderungen in der Sensibilisierung zu bewerten und 3) um die Wirksamkeit der transkutanen elektrischen Nervenstimulation (TENS) zu bewerten und Untergruppen zu identifizieren, die am meisten profitieren.

Die Forscher gehen davon aus, dass quantitative sensorische Tests in einem klinischen Umfeld durchführbar sind und in Kombination mit funktionellen Messungen und PRO-Daten ein wertvolles Instrument für die Diagnose von Patienten und für die Überwachung und Vorhersage des Therapieerfolgs sein werden.

STUDIENDESIGN Das Projekt wird quantitative Methoden und stark randomisierte, kontrollierte Forschungsdesigns verwenden. Das Projekt wird aus zwei Teilen bestehen; 1) Bewertung von CRPS-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen und Validierung der Methode. Die Teilnehmer werden zu Studienbeginn vor der Behandlung mit QST (mechanische Stimulation, Schmerzschwellen, Kälte-/Wärmeempfindlichkeit) als Ergebnismaß bewertet, um somatosensorische Profile von CRPS-Patienten im Vergleich zu normativen Daten zu identifizieren. 2) Bewertung der Behandlung mit TENS im Vergleich zur üblichen Behandlung. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip entweder einer TENS-Interventionsgruppe (TENS) oder einer Treatment-as-usual-Gruppe (MED) zugeteilt und zu Studienbeginn, erneutem Test vor TENS, nach der Intervention und 3 Monate nach der Intervention beurteilt. Die Ergebnisse umfassen QST und von Patienten berichtete Ergebnisse (Schmerzen, Lebensqualität, Depression, Angst, Schlaf, morgens). Eine anschließende Analyse der Daten ist geplant, um ihre Fähigkeit zu bewerten, therapeutische Ergebnisse von TENS vorherzusagen.

REKRUTIERUNG UND PROBENUMFANG Die Patienten werden aus der Klinik für CRPS und neuropathische Schmerzen, Krankenhaus von Südwestjütland (SVS), Universitätskrankenhaus von Süddänemark, rekrutiert. Die Klinik fungiert als spezialisierte CRPS-Klinik in der Region Süddänemark. Gesunde Kontrollpersonen werden aus dem Personal der SVS und Partnern, Verwandten oder Freunden rekrutiert.

Die geplante Zahl der Studienteilnehmer basiert auf der angenommenen Überlegenheit der TENS-Behandlung gegenüber der Kontrolle. Die Schätzung der Stichprobengröße für einen Mittelwerttest mit zwei Stichproben mit einem Signifikanzniveau von 0,05 unter der Annahme einer gemeinsamen Standardabweichung (SD) von 2 in den NRS-Schmerzintensitätswerten zeigt, dass die Intention-to-Treat (ITT)-Population 34 Personen umfasst ist erforderlich, um eine Trennschärfe von mindestens 80 % zu erreichen, um einen minimalen klinisch signifikanten Unterschied (MCSD) von 2 in den NRS-Schmerzscores festzustellen. Der MCSD und die gemeinsame Standardabweichung basieren auf früheren Befunden mit einer ähnlichen Patientengruppe und Intervention. Bei einer erwarteten Drop-out-Rate von 20 % werden insgesamt 46 Personen in das Projekt aufgenommen, 23 in jeder Gruppe.

ZUORDNUNG Alle Patienten werden zu Studienbeginn bewertet und ihre QST-Daten werden mit einer Gruppe gesunder Kontrollpersonen verglichen (Teil 1). Anschließend werden in Teil 2 die Patienten mit einer computergenerierten Blockrandomisierung mit einem Verteilungsverhältnis von 1:1 unter Verwendung von zufälligen Blockgrößen von 2, 4 und 6 entweder in Gruppe TENS oder Gruppe MED randomisiert. Die Randomisierungsbeschränkungen werden nicht offengelegt, und die Sequenz wird von einer externen Partei durchgeführt.

INTERVENTIONEN ZEHNEN. Konventionelles TENS wird mit zwei Elektroden durchgeführt, die an der betroffenen Extremität angebracht werden, und mit den folgenden Stimulationsparametern; einer Frequenz von 100 Hz, einer Impulsdauer von 50–100 ms und mit einer allmählich gesteigerten Intensität, bis der Patient ein starkes, erträgliches und nicht schmerzhaftes Gefühl verspürt. Die Intensität wird basierend auf dem Feedback des Patienten schrittweise erhöht. Die Patienten erhalten Richtlinien zur Verwendung des TENS-Geräts zu Hause und verabreichen TENS über einen Zeitraum von 30 Tagen nach Bedarf selbst. Die Patienten müssen jeden Tag einen vordefinierten Zeitplan auf Papier ausfüllen, um die Dosis zu überwachen (siehe Anhang).

Behandlung wie gewohnt. Bestehen aus einer medikamentösen Behandlung, die von einem Facharzt (Carsten Kock-Jensen, MD) der CRPS-Klinik verordnet und anhand der Patientenakten überwacht wird.

STATISTISCHE METHODEN Um die empirischen Verteilungen der kontinuierlichen Ergebnisse zu bewerten, wird eine visuelle Untersuchung der studentisierten Residuen angewendet, um zu bewerten, ob die Annahme einer Normalität vernünftig ist. Die Behandlungsgruppen werden anhand von demografischen und prognostischen Maßen zu Studienbeginn auf Vergleichbarkeit untersucht. Eine Intention-To-Treat (ITT)-Analyse wird für alle zugewiesenen Patienten verwendet, und ein Mixed-Effects-Modell wird für die kontinuierlichen Ergebnismessungen verwendet, um die Auswirkungen der TENS-Behandlung von der Grundlinie bis zur Nachbehandlung und Nachsorge zu bestimmen [Zwischengruppenfaktor : TENS vs. MED, innerhalb der Gruppen Faktor: Zeit]. Das Modell wird robuste Schätzmethoden verwenden, um Ausreißer zu berücksichtigen. Schließlich wird bei fehlenden Daten ein multipler Imputationsansatz verwendet. Alle p-Werte < 0,05 werden als statistisch signifikant angesehen.

ETHIK UND BEDEUTUNG Das Projekt muss vom Regionalkomitee für Ethik der Gesundheitsforschung für Süddänemark genehmigt und gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt werden.

Die Kombination von quantitativen Schmerzmessungen und PRO-Daten könnte eine leistungsstarke Kombination für die Diagnose von Patienten und die Überwachung und Vorhersage des Therapieerfolgs sein. Es könnte das Potenzial haben, Patienten eine individualisierte mechanismusbasierte Schmerztherapie anzubieten und zu klären, in welchem ​​Umfang und für wen TENS von Nutzen ist. Dies kann durch eine deutliche Schmerzlinderung zu einer erhöhten Funktionsfähigkeit und Lebensqualität führen. Dies könnte erhebliche Auswirkungen auf das Leben der Patienten sowie erhebliche sozioökonomische Folgen haben.