Smerter ved komplekst regionalt smertesyndrom

BAGGRUND Kroniske smerter repræsenterer en stor udfordring på verdensplan med betydelige kliniske, sociale og økonomiske implikationer. Kompleks regionalt smertesyndrom (CRPS) er en kronisk smertetilstand, der normalt, men ikke udelukkende, udvikler sig som reaktion på akut traume eller operation. Det er karakteriseret ved smerter, der er uforholdsmæssigt store i forhold til det foregående traume, foruden sensoriske abnormiteter og autonome forstyrrelser, trofiske ændringer og nedsat motorisk funktion. Rapporter viser, at forekomsten af ​​CRPS er 26,2/100.000 leveår, med et kvindeforhold på 3,5:1 mænd og med en gennemsnitsalder ved diagnosen 52,7 år. Tilstanden er kompleks og er sandsynligvis et resultat af multimodal patogenese, som har en betydelig indvirkning på daglig funktion og livskvalitet (QoL). Dertil kommer, at få tilfælde forsvinder helt inden for 12 måneder efter debut, har stor indflydelse på arbejdsevnen og nogle udvikler kroniske smerter og handicap. De samfundsøkonomiske konsekvenser er derfor betydelige, og der er behov for øget fokus på CRPS-diagnostik og -behandling. På grund af tilstandens kompleksitet er behandlingen vanskelig og omfatter fysioterapi, uddannelse, rygmarvsstimulering (SCS) og medicinsk behandling. Primær behandling involverer medicinsk behandling, som kan omfatte vigtige bivirkninger såsom træthed, søvnløshed, angst og vægtøgning, for at nævne nogle få. Uanset hvad varierer resultaterne betydeligt. En forklaring er multimodaliteten af ​​smerte, der involverer både perifere nerver, rygmarven og højere hjernecentre, moduleret af immunceller, interneuroner, nedadgående veje, kognitive og psykosociale faktorer. Ændringer i smertesensibilisering er blevet foreslået at være en drivende faktor i CRPS og er resultatet af forvrænget somatosensorisk signalering i centralnervesystemet. Smerter afspejler normalt skadeligt perifert input, der fungerer som en vigtig beskyttende funktion, men dette koncept kan blive forvrænget, så smerte ikke længere repræsenterer perifere skadelige stimuli, men snarere funktionelle ændringer af centralnervesystemet. Smerten i disse situationer opstår spontant, kan fremkaldes af normalt uskadelige stimuli (allodyni), er overdrevet og forlænget som reaktion på skadelige stimuli (hyperalgesi) og spreder sig ud over skadestedet (sekundær hyperalgesi). Test af nogle af de underliggende mekanismer giver midlerne til direkte at evaluere disse smertesymptomer, der foreslås at være blandt de primære klager i CPRS. Følgelig er en række sensoriske ændringer blevet foreslået, herunder termisk og mekanisk hyperalgesi og hypoæstesi. En undersøgelse fandt, at hyperalgesi afstumpede tryk hos patienter med CRPS og med perifer nerveskade, hvilket er blevet bekræftet af andre, hvilket tyder på betydningen af ​​dybe somatiske strukturer såsom muskler og knogler. En anden undersøgelse viste ændringer i termisk følsomhed med både varme- og kuldehyperalgesi i den akutte fase af CRPS og en modulering af termiske detektionstærskler, efterhånden som CRPS skred frem. Derudover rapporterede en undersøgelse ændringer i endogen smertemodulering, hvilket indebar et skift i retning af facilitering, mens andre fandt begrænset ændring. Disse differentielle resultater sammen med heterogene mekanismer forbundet med forskellige kliniske træk komplicerer behandlingen betydeligt, som måske kun påvirker en lille del af patienterne. Det er afgørende at fastslå, om patienter kan identificeres og skelnes for at facilitere optimale beslutninger og effekter af behandlingsstrategier. Dette projekt anvender en psykofysisk metode, baseret på konventionel kvantitativ sensorisk testning (QST), til at kvantificere somatosensorisk funktion hos CRPS-patienter, for at give en mekanismebaseret tilgang til diagnose og behandling. For nylig er QST blevet brugt til at supplere traditionelle neurologiske tests med større præcision og pålidelighed ved vurdering af somatosensoriske aberrationer, og dens kliniske værdi er velkendt. Ikke desto mindre, på grund af mangel på standardisering og mangel på normative data, er anvendelsen af ​​QST i kliniske omgivelser fortsat sparsom. Det aktuelle projekt anvender QST-metodologi udviklet på Spine-centeret i Syddanmark, Lillebælt Hospital, specielt designet til at imødekomme kliniske krav og vil være en del af et nyt initiativ til at implementere og standardisere QST i klinisk praksis i Danmark. Metoden kan vise sig at være værdifuld i en række forskellige patologier såsom hovedpine, fibromyalgi og diabetisk neuropati. Derudover vil det aktuelle projekt kombinere QST-måling med funktionelle målinger og patientrapporterede udfald om depression, angst og søvn ved hjælp af en national database om smerte i samarbejde med Smertecenter Syd, Universitetshospitalet Odense. Moduleringen af ​​QST, deres interaktion og tidsforløb sammen med funktionelle målinger og PRO-data kan være en kraftfuld kombination til diagnosticering af patienter, monitorering og forudsigelse af terapisucces. En terapi, der ofte bruges som et supplement til medicin, er transkutan elektrisk nervestimulation (TENS), som er en billig, ikke-invasiv og sikker behandling af smerte. Elektrisk stimulation leveres til perifere sensoriske nerver ved hjælp af overfladeelektroder og har vist sig at have en gavnlig effekt på centraliseret smerte, hvilket viser normaliseret hyperalgesi efter intervention. Ikke desto mindre forbliver de gavnlige virkninger kontroversielle, da der er behov for flere undersøgelser af høj kvalitet. Derudover er smerte kompleks og afhænger af kontekstuelle, sociale, psykologiske og biologiske faktorer, der ikke nødvendigvis tilskrives en specifik patologi. Disse overvejes sjældent samtidigt. Det nuværende projekt vil evaluere effekten af ​​TENS med hensyn til patientens psykologiske, funktionelle og somatosensoriske profil, hvilket vil tilføje værdifuld information til den eksisterende litteratur.

Målet med det aktuelle projekt er tredelt; 1) at teste gennemførligheden og validiteten af ​​standardiseret kvantitativ sensorisk testning for CRPS i klinisk praksis, 2) at evaluere ændringer i sensibilisering og 3) at evaluere effektiviteten af ​​transkutan elektrisk nervestimulation (TENS) og identificere undergrupper, der gavner mest.

Efterforskerne antager, at kvantitativ sensorisk test er mulig i kliniske omgivelser og vil i kombination med funktionelle målinger og PRO-data være et værdifuldt værktøj til diagnosticering af patienter og til overvågning og forudsigelse af terapisucces.

PRØVEDESIGN Projektet vil anvende kvantitative metoder og stærke randomiserede kontrollerede forskningsdesigns. Projektet vil bestå af to dele; 1) Evaluering af CRPS-patient sammenlignet med raske kontroller, og validering af metode. Deltagerne vil blive vurderet ved baseline før behandling med QST (mekanisk stimulation, smertetærskler, kulde/varme følsomhed) som resultatmål for at identificere somatosensoriske profiler af CRPS-patienter sammenlignet med normative data. 2) Evaluering af behandling med TENS sammenlignet med behandling som sædvanlig. Patienter vil blive tilfældigt allokeret til enten en TENS interventionsgruppe (TENS) eller en behandling som sædvanlig gruppe (MED) og vil blive vurderet ved baseline, re-test før TENS, post intervention og 3 måneder efter intervention. Resultater inkluderer QST og patientrapporterede resultater (smerte, livskvalitet, depression, angst, søvn, a.m.). Efterfølgende analyse af data er planlagt for at evaluere deres evne til at forudsige terapeutiske resultater af TENS.

REKRUTTERING OG PRØVESTØRRELSE Patienter vil blive rekrutteret fra klinikken for CRPS og neuropatiske smerter, Sydvestjyllands Sygehus, (SVS), Syddansk Universitetshospital. Klinikken fungerer som en specialiseret CRPS-klinik i Region Syddanmark. Sunde kontroller vil blive rekrutteret blandt personale hos SVS og partnere, pårørende eller venner.

Det planlagte antal forsøgsdeltagere er baseret på TENS-behandlingens formodede overlegenhed over kontrol. Estimering af stikprøvestørrelsen for en middeltest med to stikprøver med et signifikansniveau på 0,05, under antagelse af en almindelig standardafvigelse (SD) på 2 i NRS smerteintensitetsscore indikerer, at 34 individer for intention-to-treat (ITT) populationen er påkrævet for at opnå en styrke på mindst 80 % for at etablere en minimal klinisk signifikant forskel (MCSD) på 2 i NRS smertescore. MCSD og almindelig standardafvigelse er baseret på tidligere fund med en lignende patientgruppe og intervention. Med et forventet frafald på 20 % vil i alt 46 personer indgå i projektet, 23 i hver gruppe.

TILDELING Alle patienter vil blive evalueret ved baseline, og deres QST-data vil blive sammenlignet med en gruppe af raske kontroller (del 1). Efterfølgende vil patienter i del 2 blive randomiseret med en computergenereret blokrandomisering med et 1:1 allokeringsforhold ved brug af tilfældige blokstørrelser på 2, 4 og 6 i enten gruppe TENS eller gruppe MED. Randomiseringsrestriktionerne vil ikke blive oplyst, og sekvensen vil blive udført af en ekstern part.

INTERVENTIONER TIDER. Konventionel TENS vil blive udført ved hjælp af to elektroder placeret på den involverede ekstremitet og med følgende stimulationsparametre; en frekvens på 100 Hz, pulsvarighed 50-100 ms, og med en intensitet gradvist øget, indtil patienten føler en stærk, tolerabel og ikke-smertefuld fornemmelse. Intensiteten øges trinvist baseret på patientfeedback. Patienter vil modtage retningslinjer for, hvordan man bruger TENS-enheden derhjemme og vil over en periode på 30 dage selv administrere TENS efter behov. Patienterne skal udfylde en foruddefineret tidsplan på papir hver dag for at overvåge dosis (se appendiks).

Behandling som sædvanlig. Bestå af medicinsk behandling, ordineret af speciallæge (Carsten Kock-Jensen, dr.med.) fra CRPS-klinikken og vil blive overvåget ved hjælp af patienternes journaler.

STATISTISKE METODER For at evaluere de empiriske fordelinger af de kontinuerlige resultater, vil der blive anvendt visuel inspektion af de studentiserede residualer for at vurdere, om antagelsen om normalitet er rimelig. Behandlingsgrupperne vil blive undersøgt for sammenlignelighed baseret på baseline demografiske og prognostiske mål. En Intention-To-Treat (ITT) analyse vil blive brugt for alle allokerede patienter, og en mixed effect model vil blive brugt på de kontinuerlige resultatmål for at bestemme effekterne af TENS behandling fra baseline til postbehandling og opfølgninger [Between groups factor : TENS vs MED, inden for grupper faktor: tid]. Modellen vil bruge robuste estimeringsmetoder til at tage højde for outliers. Endelig vil en multipel imputationstilgang blive brugt i tilfælde af manglende data. Alle p-værdier < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante.

ETIK OG BETYDNING Projektet skal godkendes af Regional Komité for Sundhedsforskningsetik for Syddanmark og vil blive gennemført i henhold til Helsinki-deklarationen.

Kombinationen af ​​kvantitative smertemålinger og PRO-data kan være en kraftfuld kombination til diagnosticering af patienter og overvågning og forudsigelse af terapisucces. Det kan have potentialet til at give patienterne individualiseret mekanismebaseret smertebehandling og afklare, i hvilket omfang og for hvem TENS er gavnlig. Dette kan resultere i øget funktionsevne og livskvalitet som følge af betydelig smertelindring. Dette kan have en betydelig indvirkning på patienternes liv såvel som betydelige socioøkonomiske konsekvenser.